Die NIH-UNI-Studie: Störungen des Harnstoffzyklus, Ernährung und Immunität

Störungen des Harnstoffzyklus (UCD) gehören zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen (IEM) und resultieren aus einer Blockade der hepatischen Entsorgung von Abfallstickstoff aus dem Proteinabbau. Virale Infektionen spielen eine bedeutende Rolle bei der Auslösung lebensbedrohlicher akuter hyperammonämischer Krisen bei UCD. Die jüngste H1N1-Grippepandemie hat diese gefährdete Bevölkerung einem erheblichen Risiko ausgesetzt. Die Standardbehandlung für diese Patienten ist die routinemäßige Impfung gegen saisonale und H1N1-Influenzaviren. Ernährungsmängel und die ihnen zugrunde liegende Enzymopathie können jedoch die Wirksamkeit der Impfung beeinträchtigen.

Das diätetische Management von Störungen des Harnstoffzyklus umfasst eine Ernährungsumstellung mit Proteinrestriktion. Proteinmangelernährung, Mangel an essentiellen Fettsäuren und Mikronährstoffmangel aufgrund von restriktivem Ernährungsmanagement wurden bei verschiedenen angeborenen Stoffwechselstörungen berichtet. Im Allgemeinen sind Ernährungsmängel und ihre Auswirkungen auf die Immunfunktion gut dokumentiert.

Neben der Entsorgung von Abfallstickstoff erzeugt der Harnstoffkreislauf auch Arginin für verschiedene biologische Funktionen. Abhängig vom Ort der Stoffwechselblockade besteht bei UCD-Patienten das Risiko, einen systemischen Mangel an Citrullin und Arginin zu entwickeln, mit möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem. Die immunmodulatorischen Rollen der Aminosäuren Citrullin und Arginin wurden im Zusammenhang mit Mangelernährung bei Krankheitszuständen wie Krebs und Sepsis charakterisiert. Eine systemische Infektion kann auch systemisches Citrullin und Arginin erschöpfen, was einen zugrunde liegenden Mangel an UCD verschlimmert. Zellen des Immunsystems haben eine direktere Beziehung zum Harnstoffzyklus: Die Harnstoffzyklus-Enzyme Arginosuccinat-Synthetase (ASS), Arginosuccinat-Lyase (ASL) und Arginase (ARG1) können ebenfalls Komponenten des Leukozytenstoffwechsels sein. Insgesamt können allgemeine und spezifische Ernährungsmängel und Enzymopathien, die den Leukozytenstoffwechsel beeinträchtigen, möglicherweise die Wirksamkeit des Impfstoffs beeinträchtigen. Die Funktion des Immunsystems in Naturexperimenten wie UCD bleibt jedoch ein wenig untersuchtes Gebiet.

In diesem Protokoll werden wir die Ernährungs-/Stoffwechsel- und immunologischen Zustände von Patienten mit UCD oder verwandten Erkrankungen klinisch bewerten. Routinemäßige stationäre Aufnahmen dauern 2-3 Tage und umfassen Urinabnahme, Blutabnahme, radiologische Verfahren, Ernährungsbewertung und Biometrie sowie Impfung gegen kombinierte saisonale/H1N1-Grippe. Am Ende des Studienzeitraums werden ambulante Nachsorgetermine vereinbart.

Die Studienziele werden darin bestehen, die beobachteten Ernährungs- und Immundefizite zu beschreiben, Ernährungs-/enzymatische/immunologische Korrelationen in dieser Patientenpopulation abzufragen, die Wirksamkeit des Impfstoffs in dieser Patientenpopulation zu beschreiben und in seltenen Familien nach neuen Genen zu suchen, die Hinweise auf eine unbekannte Klasse haben von UCD. Die Population wird aus Patienten bestehen, die zuvor bei NIH untersucht wurden, überwiesene Ärzte und Familien, die von clinicaltrials.gov an die Studie verwiesen wurden sowie die National Urea Cycle Disorders Foundation. Alle Patienten werden im NIH Clinical Center untersucht.