Eine Phase-1-Studie zu CC-486 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Carboplatin oder ABI-007 bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Informed Consent Document (ICD) mindestens 18 Jahre alt sind.
2. Verstehen Sie einen ICD und unterzeichnen Sie ihn freiwillig, bevor studienbezogene Beurteilungen oder Verfahren durchgeführt werden.
3. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
4. Mit histologischer oder zytologischer Bestätigung von fortgeschrittenen, nicht resezierbaren soliden Tumoren, einschließlich solcher, bei denen die Standardtherapie gegen Krebs fortgeschritten ist (oder diese nicht vertragen hat), oder für die es keine andere wirksame Therapie gibt oder die die Standardtherapie ablehnt.
5. Einwilligung zur Screening-Tumorbiopsie (ggf. für zugängliche Tumoren [optional in Teil 1, obligatorisch in Teil 2]).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.

7. Folgende Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Hämoglobin (Hgb) ≥90 g/L
   • Blutplättchen (plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • Kalium im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar;
   • AST und ALT ≤2,5 x Upper Limit Normal (ULN) oder ≤5,0 x ULN, wenn ein Lebertumor vorhanden ist;
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 60 ml/min; Und
   • Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)

8. Frauen im gebärfähigen Alter {definiert als geschlechtsreife Frauen, die

   • sich keiner Hysterektomie (der chirurgischen Entfernung der Gebärmutter) oder einer bilateralen Oophorektomie (der chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen hat oder,

   • seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte) muss

     • Stimmen Sie der Anwendung einer vom Arzt zugelassenen Verhütungsmethode zu (orales, injizierbares oder implantierbares hormonelles Verhütungsmittel; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Barriere-Verhütungsmittel mit Spermizid; oder vasektomierter Partner) während der Einnahme von oralem Azacitidin und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation; Und
     • während des Screenings einen negativen Serumschwangerschaftstest haben
9. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer ärztlich genehmigten Verhütungsmethode während der gesamten Studiendauer zustimmen, um zu vermeiden, dass während der Studie und für 6 Monate nach der letzten oralen Azacitidin-Dosis ein Kind gezeugt wird.

Die folgenden Kriterien gelten zusätzlich zu den oben genannten Einschlusskriterien von Teil 1 oder ersetzen diese:

1. Mit histologischer oder zytologischer Bestätigung von rezidivierten oder refraktären fortgeschrittenen inoperablen soliden Tumoren, wie unten für jeden Arm aufgeführt, einschließlich solcher, bei denen die Standard-Krebstherapie fortgeschritten ist oder diese nicht vertragen.

   • Arm A: CC-486 plus CBDCA:
   • Rezidiviertes oder refraktäres Urothelkarzinom der Blase, des Nierenbeckens, des Harnleiters oder der Harnröhre (gemischte Histologien sind zulässig, sofern eine Komponente des Urothelkarzinoms vorhanden ist)
   • Epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom
   • Arm B: CC-486 plus ABI-007:
   • NSCLC
   • Pankreaskarzinom
   • Arm C: CC-486 Einzelagent:
   • Virusassoziierte Tumoren – Tumorarten, von denen bekannt ist, dass sie durch das Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane Papillomavirus (HPV) und das Merkelzellkarzinom der Haut (MC Polomavirus) verursacht werden.
   • Nasopharynxkarzinom (mindestens 5 Probanden)
   • Gebärmutterhalskrebs
   • Analkarzinom
   • Merkelzellkarzinom (MCC)
   • Hinweis: Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-assoziierte Tumoren (hepatozelluläre Krebsarten) sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Hinweis: Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) müssen einen dokumentierten HPV-positiven Status aufweisen, um förderfähig zu sein
2. Personen mit dokumentierten Lebermetastasen müssen einen Serumalbuminwert von ≥ 3 g/dl aufweisen;
3. Krankheitsherde (primär oder metastasierend), die nach Ansicht des Prüfers für eine Biopsie ohne übermäßiges Risiko für den Probanden zugänglich sind
4. Zustimmung zur Tumorbiopsie beim Screening (vor der ersten Dosis von CC-486) ​​und am 15. Zyklus 1.
5. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, jede Laboranomalie oder jede psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
4. Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem. Zugelassen sind Personen mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und seit 6 Wochen stabil sind.
5. Bekannte akute oder chronische Pankreatitis.
6. Jede periphere Neuropathie ≥ NCI CTCAE Grad 2.
7. Anhaltender Durchfall oder Malabsorption ≥ NCI CTCAE Grad 2, trotz medizinischer Behandlung.
8. Beeinträchtigte Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
9. Instabile Angina pectoris, erhebliche Herzrhythmusstörung oder kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
10. Frühere systemische krebsgerichtete Behandlungen oder Untersuchungsmodalitäten ≤ 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben. (außer Alopezie).
11. Größere Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn einer Studienmedikation oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
12. Schwanger oder stillend.
13. Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
14. Bekannte chronische Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus (HBV/HCV), es sei denn, es handelt sich um eine Komorbidität bei Personen mit HCV.
15. Lebermetastasen mit Serumalbumin < 3 g/dl.
16. Andere frühere Krebserkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer ausreichend behandeltes in situ-Zervixkarzinom oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
17. Probanden mit > 4 vorherigen systemischen Chemotherapie-Regimen benötigen vor der Einschreibung die Genehmigung des Celgene Medical Monitor. Eine Therapie ist definiert als >/= 2 Zyklen einer systemischen Krebstherapie mit einem oder mehreren Wirkstoffen der folgenden Klassen: Topoisomerase-1- oder 2-Inhibitoren, Platinsalze, Alkylierungsmittel, Tubulininhibitoren, Antimetaboliten oder Vinca-Alkaloide.