Uno studio di fase 1 su CC-486 come agente singolo e in combinazione con carboplatino o ABI-007 in soggetti con tumori solidi recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne, di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del documento di consenso informato (ICD).
2. Comprendere e firmare volontariamente un ICD prima che venga condotta qualsiasi valutazione o procedura correlata allo studio.
3. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
4. Con conferma istologica o citologica di tumori solidi avanzati non resecabili, compresi quelli che sono progrediti con (o non sono stati in grado di tollerare) la terapia antitumorale standard, o per i quali non esiste altra terapia efficace, o per chi rifiuta la terapia standard.
5. Consenso allo screening della biopsia tumorale (per tumori accessibili quando appropriato [facoltativo nella Parte 1, obbligatorio nella Parte 2]).
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

7. I seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥90 g/L
   • Piastrine (plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • Potassio nella norma, o correggibile con integratori;
   • AST e ALT ≤2,5 x limite superiore normale (ULN) o ≤5,0 x ULN se è presente un tumore al fegato;
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance delle 24 ore ≥ 60 ml/min; E
   • Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio in donne in età fertile (FCBP)

8. Donne in età fertile {definite come donne sessualmente mature che

   • non ha subito un'isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o ooforectomia bilaterale (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o,

   • non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi) deve

     • accettare l'uso di un metodo contraccettivo approvato dal medico (contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato) durante l'assunzione di azacitidina orale e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; E
     • avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening
9. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare l'uso di un metodo contraccettivo approvato dal medico durante tutto il corso dello studio per evitare la procreazione di un figlio durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di azacitidina orale.

I criteri seguenti si aggiungono o sostituiscono i criteri di inclusione della Parte 1 di cui sopra:

1. Con conferma istologica o citologica di tumori solidi avanzati non resecabili recidivati ​​o refrattari come elencati di seguito per ciascun braccio, compresi quelli che sono progrediti o non sono stati in grado di tollerare la terapia antitumorale standard.

   • Braccio A: CC-486 più CBDCA:
   • Carcinoma uroteliale recidivato o refrattario della vescica, della pelvi renale, dell'uretere o dell'uretra (sono consentite istologie miste a condizione che sia presente un componente del carcinoma uroteliale)
   • Ovaio epiteliale, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario
   • Braccio B: CC-486 più ABI-007:
   • NSCLC
   • Carcinoma pancreatico
   • Braccio C: singolo agente CC-486:
   • Tumori associati a virus: tipi di tumore noti per essere guidati dal virus di Epstein-Barr (EBV), dal virus del papilloma umano (HPV) e dal carcinoma a cellule di Merkel della pelle (MC Polomavirus)
   • Carcinoma rinofaringeo (minimo 5 soggetti)
   • Carcinoma cervicale
   • Carcinoma anale
   • Carcinoma a cellule di Merkel (MCC)
   • Nota: i tumori associati al virus dell'epatite B (HBV) e al virus dell'epatite C (HCV) (tumori epatocellulari) non sono ammissibili.
   • Nota: i tumori a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) devono avere uno stato HPV positivo documentato per essere idonei
2. I soggetti con metastasi epatiche documentate devono avere albumina sierica ≥ 3 g/dL;
3. Siti della malattia (primaria o metastatica) che sono, a parere dello sperimentatore, accessibili per la biopsia senza un rischio eccessivo per il soggetto
4. Consenso alla biopsia tumorale allo screening (prima della prima dose di CC-486) ​​e al Ciclo 1 Giorno 15.
5. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili da 6 settimane.
5. Pancreatite acuta o cronica nota.
6. Qualsiasi neuropatia periferica ≥ grado NCI CTCAE 2.
7. Diarrea persistente o malassorbimento ≥ NCI CTCAE grado 2, nonostante la gestione medica.
8. Ridotta capacità di deglutire farmaci per via orale.
9. Angina instabile, aritmia cardiaca significativa o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
10. Precedenti trattamenti sistemici diretti contro il cancro o modalità sperimentali ≤ 5 emivite o 4 settimane, a seconda di quale dei due è più breve, prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia. (tranne l'alopecia).
11. Chirurgia maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio di un farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
12. Incinta o allattamento.
13. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Infezione nota da virus dell'epatite cronica B o C (HBV/HCV), a meno che non si tratti di una comorbilità nei soggetti con HCV.
15. Metastasi epatiche con albumina sierica < 3 g/dL.
16. Altri tumori pregressi nei 5 anni precedenti, eccetto carcinoma della cervice in situ adeguatamente trattato, o carcinoma basale o squamoso della pelle.
17. I soggetti con > 4 precedenti regimi di chemioterapia sistemica richiederanno l'approvazione del Celgene Medical Monitor prima dell'arruolamento. Un regime è definito come >/= 2 cicli di terapia antitumorale sistemica contenente 1 o più agenti nelle seguenti classi: inibitori della topoisomerasi 1 o 2, sali di platino, agenti alchilanti, inibitori della tubulina, antimetaboliti o alcaloidi della vinca.