Mit adjuvantem Regorafenib behandelter Darmkrebs im Vergleich zu Placebo nach kurativer Behandlung von Lebermetastasen in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (COAST)

Einschlusskriterien:

• Haben Sie eine Vorgeschichte eines primären Adenokarzinoms des Dickdarms und / oder Rektums
• Haben Sie eine Vorgeschichte von Darmkrebs im Stadium IV (CRC) mit Metastasen nur in der Leber

• Haben mindestens 3 Monate neoadjuvante, adjuvante oder perioperative Chemotherapie erhalten, einschließlich eines Fluoropyrimidins und entweder Oxaliplatin oder Irinotecan oder beides für Patienten mit anfänglichem CRC im Stadium IV, die mit einer Operation mit kurativer Absicht sowohl für primäre als auch für metastasierende Läsionen behandelt wurden. Die gesamte verabreichte Chemotherapie, einschließlich der vor und nach der Leberresektion verabreichten, sollte 9 Monate nicht überschreiten. ODER eine Operation mit kurativer Absicht für primäres CRC und mindestens 3 Monate neoadjuvante, adjuvante oder perioperative Chemotherapie für den Primärtumor erhalten haben, einschließlich eines Fluoropyrimidins oder eines Fluorpyrimidins und entweder Oxaliplatin oder Irinotecan oder beidem

  • Bei Patienten mit Lebermetastasen, die sich > 6 Monate nach Abschluss der Behandlung des primären CRC entwickeln und die sich einer Operation mit kurativer Absicht wegen Lebermetastasen unterzogen haben, muss eine zweite Chemotherapie über mindestens 3 Monate verabreicht werden, die ein Fluoropyrimidin und entweder Oxaliplatin oder Irinotecan oder enthält beide. Der zweite Chemotherapiezyklus sollte 9 Monate nicht überschreiten.
• Bei Patienten, die >/= 6 Monate nach Abschluss der Behandlung des primären CRC Lebermetastasen entwickelt haben und sich einer Operation mit kurativer Absicht wegen Lebermetastasen unterzogen haben, ist eine zweite Chemotherapie nicht zulässig, es sei denn, die anfängliche adjuvante Therapie bestand aus einer Fluoropyrimidin-Monotherapie. Patienten, die nur Fluoropyrimidin erhalten haben, müssen eine zweite Chemotherapie mit Fluorpyrimidin und entweder Oxaliplatin oder Irinotecan oder beidem erhalten haben, die 9 Monate nicht überschreiten sollte. Bei Patienten mit anfänglicher Erkrankung im Stadium I oder II ist keine Chemotherapie für eine behandelte primäre CRC-Läsion erforderlich bei Operationen mit kurativer Absicht. Diese Probanden müssen eine Chemotherapie zur Behandlung von Lebermetastasen erhalten (die auch mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wurden), die mindestens 3 Monate dauern muss, einschließlich eines Fluoropyrimidins und entweder Oxaliplatin oder Irinotecan oder beidem. Der Gesamtverlauf der Chemotherapie sollte 9 Monate nicht überschreiten.
• Lassen Sie sich vor der Randomisierung histologisch bestätigen, dass es sich bei den CRC-Läsionen um Adenokarzinome (Subtypen des Adenokarzinoms, z. muzinöses Adenokarzinom sind erlaubt). Patienten mit CRC-Läsionen anderer histologischer Typen, einschließlich gemischter Typen mit vorherrschendem Adenokarzinom, kommen nicht für eine randomisierte Studienbehandlung in Frage.
• Pathologisch nachgewiesene vollständige Entfernung aller primären und lebermetastasierten CRC-Läsionen. Probanden mit positiven Rändern sind für die Studie nicht geeignet.

• Eine angemessene Knochenmarkfunktion, Leberfunktion und Nierenfunktion haben, gemessen anhand der folgenden Laboruntersuchungen, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:

  • Gesamtbilirubin </=1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase </= 3 mal die ULN
  • Lipase</=1,5-fache ULN
  • Serum-Kreatinin </=1,5 mal ULN
  • Karzinoembryonales Antigen (CEA) </= 3 mal ULN
  • Glomeruläre Filtrationsrate >/= 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel „Modified Diet in Renal Disease“.
  • International normalisiertes Verhältnis von Prothrombinzeit und aktivierter partieller Thromboplastikzeit </=1,5-mal ULN. Probanden, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, wenn laut Anamnese keine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegt.
  • Thrombozytenzahl >/= 100.000/mm3, Hämoglobin >/= 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl >/= 1500/mm3 ohne Transfusionen oder Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor und andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-facher ULN
• Innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung wurde ein CT- oder MRT-Scan (Brust, Bauch, Becken und andere verdächtige Stellen, sofern zutreffend) durchgeführt, um die Eignung für die Randomisierung zu bestimmen (im Folgenden als "Eignungs-Scan" bezeichnet).
• Haben Sie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Wenn Sie weiblich und im gebärfähigen Alter sind oder wenn Sie männlich sind, stimmen Sie der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung zu (z wird bis 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

• Starke Cytochrom P (CYP) CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) oder starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut).
• innerhalb von 3 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF biologische Reaktionsmodifikatoren wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor verwendet haben.
• Hatte eine vorherige Behandlung mit Regorafenib oder einem anderen (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor) VEGFR-gerichteter Kinase-Inhibitor.
• Hatten eine Krebsbehandlung nach einer Leberresektion, die länger als 6 Monate dauerte.
• Wurden nach einer Leberresektion mit Biologika behandelt (z. B. Antikörper, die auf VEGFR oder EGFR abzielen), es sei denn, die Verabreichung des Biologikums begann vor der Leberresektion und wurde nach der Leberresektion nur fortgesetzt, um eine vorab festgelegte Anzahl von Zyklen abzuschließen.
• Ihre letzte Chemotherapiedosis abgeschlossen oder ihre letzte Krebsoperation vor mehr als 10 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen haben, je nachdem, was später eintritt.
• eine extrahepatische Metastasenerkrankung haben. Verdächtige Läsionen sollten streng mit anderen bildgebenden Verfahren und/oder einer Biopsie untersucht werden, um eine extrahepatische Metastasierung auszuschließen, bevor sie zur zentralen radiologischen Überprüfung eingereicht werden.
• Haben innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich zytotoxischer Therapie, Signaltransduktionsinhibitoren, Immuntherapie und/oder Hormontherapie.
• Schwanger sind und/oder stillen.
• Hatten vor der Randomisierung innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung einen früheren oder gleichzeitigen Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie von CRC unterscheidet, AUSSER bei kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs, intramukosalem Magenkrebs im Stadium 0 nach vollständiger endoskopischer Entfernung oder als nichtinvasiv eingestuften oberflächlichen Blasentumoren Tumor (Ta), Carcinoma in situ (Tis) oder Tumor dringt in die Lamina propria (T1) ein.
• Haben Sie eine kongestive Herzinsuffizienz, die als New York Heart Association Klasse 2 oder höher eingestuft ist. Haben Sie eine instabile Angina pectoris (Angina-Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris ≤ 3 Monate vor dem Screening. < 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung einen Myokardinfarkt erlitten haben.
• Herzrhythmusstörungen haben, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern, mit Ausnahme von Betablockern oder Digoxin.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP] größer als 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck [DBP] größer als 90 mmHg) trotz optimaler medizinischer Behandlung haben.
• Habe ein Phäochromozytom.
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung gehabt haben.
• Haben Sie eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
• Haben Sie entweder eine aktive oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert.
• eine medikamentöse Anfallserkrankung haben.
• Haben Sie Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese (einschließlich leichter Hämophilie), unabhängig vom Schweregrad.
• Hatten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Blutung oder ein Blutungsereignis >/= Grad 3 (NCI-CTCAE v 4.0).
• Haben Sie eine andere schwere oder instabile Krankheit oder einen medizinischen, sozialen oder psychologischen Zustand, der die Sicherheit des Probanden und / oder seine / ihre Einhaltung der Studienverfahren gefährden könnte oder die Teilnahme des Probanden an der Studie oder der Bewertung beeinträchtigen könnte Studienergebnisse.