Rak jelita grubego leczony adiuwantem regorafenibem w porównaniu z placebo po wyleczeniu przerzutów do wątroby w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (COAST)

Kryteria przyjęcia:

• Mieć historię pierwotnego gruczolakoraka okrężnicy i / lub odbytnicy
• Mieć historię raka jelita grubego w stadium IV (CRC) z przerzutami tylko do wątroby

• Otrzymali co najmniej 3-miesięczną chemioterapię neoadiuwantową, adjuwantową lub okołooperacyjną, w tym fluoropirymidynę i oksaliplatynę lub irynotekan lub oba u pacjentów z CRC w początkowym stadium IV, którzy byli leczeni chirurgicznie z zamiarem wyleczenia zarówno zmian pierwotnych, jak i przerzutów. Całkowity czas stosowanej chemioterapii, w tym przed i po resekcji wątroby, nie powinien przekraczać 9 miesięcy. LUB Przeszedł operację z zamiarem wyleczenia pierwotnego CRC i co najmniej 3 miesiące chemioterapii neoadiuwantowej, adjuwantowej lub okołooperacyjnej guza pierwotnego, w tym fluoropirymidynę lub fluoropirymidynę i oksaliplatynę lub irynotekan lub oba

  • U pacjentów z przerzutami do wątroby, które rozwinęły się > 6 miesięcy po zakończeniu leczenia pierwotnego CRC i którzy przeszli operację z zamiarem wyleczenia przerzutów do wątroby, należy zastosować drugi kurs chemioterapii trwający co najmniej 3 miesiące, obejmujący fluoropirymidynę i oksaliplatynę lub irynotekan lub Zarówno. Drugi cykl chemioterapii nie powinien przekraczać 9 miesięcy.
• W przypadku pacjentów, u których rozwinęły się przerzuty do wątroby >/= 6 miesięcy po zakończeniu leczenia pierwotnego CRC i którzy przeszli operację z zamiarem wyleczenia przerzutów do wątroby, drugi kurs chemioterapii nie jest dozwolony, chyba że początkowe leczenie uzupełniające składało się z monoterapii fluoropirymidyną. Osoby, które otrzymywały samą fluoropirymidynę, musiały przejść drugi kurs chemioterapii złożony z fluoropirymidyny i oksaliplatyny lub irynotekanu lub obu, co nie powinno trwać dłużej niż 9 miesięcy. U pacjentów z początkowym stadium choroby I lub II chemioterapia nie jest wymagana w leczeniu pierwotnej zmiany CRC leczonej z operacją z zamiarem wyleczenia. Pacjenci ci muszą otrzymać chemioterapię w celu leczenia przerzutów do wątroby (które również leczono chirurgicznie z zamiarem wyleczenia), która musi trwać co najmniej 3 miesiące, w tym fluoropirymidynę i oksaliplatynę lub irynotekan lub oba. Całkowity przebieg chemioterapii nie powinien przekraczać 9 miesięcy.
• Przed randomizacją należy uzyskać potwierdzenie histologiczne, że zmiany CRC były gruczolakorakiem (podtypy gruczolakoraka, np. dozwolone są gruczolakoraki śluzowe). Osoby ze zmianami CRC innego typu histologicznego, w tym typu mieszanego z dominującym gruczolakorakiem, nie będą kwalifikować się do randomizacji do badanego leczenia.
• Mają potwierdzone patologią całkowite usunięcie wszystkich pierwotnych i przerzutowych zmian CRC w wątrobie. Osoby z dodatnimi marginesami nie będą kwalifikować się do badania.

• Mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, mierzoną za pomocą następujących badań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • Bilirubina całkowita </=1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
  • Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa </= 3 razy GGN
  • Lipaza</=1,5 razy większa niż ULN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy</=1,5 raza GGN
  • Antygen rakowo-płodowy (CEA)</=3 razy wyższy niż GGN
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej >/=30 ml/min/1,73 m2 według skróconej formuły zmodyfikowanej diety w chorobach nerek
  • Międzynarodowy znormalizowany stosunek czasu protrombinowego do czasu częściowej zakrzepicy po aktywacji </=1,5 razy GGN. Pacjenci, którzy są leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, będą mogli uczestniczyć, jeśli w historii choroby nie występują żadne nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia.
  • Liczba płytek >/=100 000/mm3, hemoglobina >/=9 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili >/= 1500/mm3 bez transfuzji lub czynnika wzrostu kolonii granulocytów i innych hematopoetycznych czynników wzrostu
  • Fosfataza zasadowa ≤ 2,5-krotność GGN
• Mieć tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny (klatka piersiowa, brzuch, miednica i inne podejrzane miejsca, zależnie od przypadku) w celu określenia kwalifikowalności do randomizacji w ciągu 4 tygodni przed randomizacją (dalej określane jako „badanie kwalifikowalności”)
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jeśli kobieta i może zajść w ciążę lub jeśli mężczyzna zgodzą się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (np. podpisuje się do 8 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Jeśli pacjent przyjmuje silne inhibitory CYP3A4 cytochromu P (CYP) (np. klarytromycynę, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, worykonazol) lub silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec).
• Stosować modyfikatory odpowiedzi biologicznej, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, w ciągu 3 tygodni przed podpisaniem umowy ICF.
• był wcześniej leczony regorafenibem lub jakimkolwiek innym (receptorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego) inhibitorem kinazy ukierunkowanej na VEGFR.
• Przeszedł leczenie przeciwnowotworowe po resekcji wątroby, które trwało dłużej niż 6 miesięcy.
• Byli leczeni lekami biologicznymi (np. przeciwciałami ukierunkowanymi na VEGFR lub EGFR) po resekcji wątroby, chyba że podawanie leku biologicznego rozpoczęło się przed resekcją wątroby i było kontynuowane po resekcji wątroby tylko do ukończenia określonej liczby cykli.
• Ukończyli ostatnią dawkę chemioterapii lub mieli ostatnią operację nowotworu ponad 10 tygodni, w zależności od tego, co nastąpi później, przed randomizacją.
• Masz chorobę przerzutową poza wątrobę. Podejrzane zmiany należy poddać rygorystycznej ocenie za pomocą innych technik obrazowania i/lub biopsji w celu wykluczenia przerzutów pozawątrobowych przed skierowaniem do centralnej oceny radiologicznej.
• Przeszedł ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym terapię cytotoksyczną, inhibitory transdukcji sygnału, immunoterapię i/lub terapię hormonalną w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Są w ciąży i/lub karmią piersią.
• W ciągu 5 lat przed randomizacją miał wcześniejszy lub współistniejący nowotwór różniący się lokalizacją pierwotną lub histologiczną od CRC Z WYJĄTKIEM leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, śródśluzówkowego raka żołądka w stadium 0 po całkowitym usunięciu endoskopowym lub powierzchownych guzów pęcherza moczowego sklasyfikowanych jako nieinwazyjne guz (Ta), rak in situ (Tis) lub guz nacieka blaszkę właściwą (T1).
• Mieć zastoinową niewydolność serca sklasyfikowaną jako klasa 2 lub wyższa według New York Heart Association. Mieć niestabilną dusznicę bolesną (objawy spoczynkowej dusznicy bolesnej) lub dusznicę bolesną o nowym początku ≤ 3 miesiące przed badaniem przesiewowym. Mieli zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Mają zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego, z wyjątkiem beta-adrenolityków lub digoksyny.
• Masz niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] większe niż 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] większe niż 90 mmHg) pomimo optymalnego leczenia.
• Mieć guz chromochłonny.
• Miały tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Mają znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności.
• Mają aktywne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające leczenia terapią przeciwwirusową.
• Masz zaburzenie napadowe wymagające leczenia.
• Mieć dowód lub historię jakiejkolwiek skazy krwotocznej (w tym łagodnej hemofilii), niezależnie od ciężkości.
• Mieli krwotok lub zdarzenie krwawienia >/= Stopnia 3 (NCI-CTCAE v 4.0) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Cierpi na jakiejkolwiek innej poważnej lub niestabilnej chorobie lub stanie medycznym, społecznym lub psychicznym, który mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i/lub przestrzeganiu przez niego procedur badania lub przeszkadzać uczestnikowi w uczestnictwie w badaniu lub ocenie wyniki badań.