Kolorektální karcinom léčený adjuvans regorafenibem versus placebem po kurativní léčbě jaterních metastáz v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (COAST)

Kritéria pro zařazení:

• Máte v anamnéze primární adenokarcinom tlustého střeva a/nebo konečníku
• Mít v anamnéze kolorektální karcinom stadia IV (CRC) s metastázami pouze do jater

• Absolvovali alespoň 3 měsíce neoadjuvantní, adjuvantní nebo perioperační chemoterapii, včetně fluoropyrimidinu a oxaliplatiny nebo irinotekanu nebo obou u subjektů s počátečním stádiem IV CRC, kteří byli léčeni chirurgickým zákrokem s kurativním záměrem pro primární i metastatické léze. Celková podaná chemoterapie, včetně chemoterapie podané před a po resekci jater, by neměla přesáhnout 9 měsíců. NEBO podstoupili operaci s kurativním záměrem pro primární CRC a alespoň 3 měsíce neoadjuvantní, adjuvantní nebo perioperační chemoterapii primárního nádoru, včetně fluoropyrimidinu nebo fluoropyrimidinu a buď oxaliplatiny nebo irinotekanu nebo obou

  • U jedinců s jaterními metastázami, které se rozvinou > 6 měsíců po dokončení léčby primárního CRC a kteří podstoupili chirurgický zákrok s kurativním záměrem pro jaterní metastázy, je třeba podat druhý cyklus chemoterapie trvající alespoň 3 měsíce, včetně fluoropyrimidinu a buď oxaliplatiny nebo irinotekanu nebo oba. Druhý cyklus chemoterapie by neměl přesáhnout 9 měsíců.
• U subjektů, u kterých se rozvinuly jaterní metastázy >/= 6 měsíců po dokončení léčby primárního CRC a které podstoupily chirurgický zákrok s kurativním záměrem pro jaterní metastázy, není povolena druhá chemoterapie, pokud počáteční adjuvantní terapie sestávala z monoterapie fluoropyrimidinem. Jedinci, kteří dostávali samotný fluoropyrimidin, museli podstoupit druhou chemoterapii s fluoropyrimidinem a buď oxaliplatinou, nebo irinotekanem nebo oběma, která by neměla přesáhnout 9 měsíců. U jedinců s počátečním stádiem I nebo II onemocnění není u primární léčené léze CRC vyžadována žádná chemoterapie s chirurgickým zákrokem s léčebným záměrem. Tito jedinci musí podstoupit chemoterapii pro léčbu jaterních metastáz (které byly také léčeny chirurgickým zákrokem s kurativním záměrem), která musí trvat alespoň 3 měsíce, včetně fluoropyrimidinu a buď oxaliplatiny nebo irinotekanu nebo obou. Celková doba chemoterapie by neměla přesáhnout 9 měsíců.
• Před randomizací si nechte histologicky potvrdit, že léze CRC byly adenokarcinom (podtypy adenokarcinomu, např. mucinózní adenokarcinom jsou povoleny). Subjekty s lézemi CRC jiných histologických typů, včetně smíšeného typu s převládajícím adenokarcinomem, nebudou způsobilé k randomizaci do studijní léčby.
• Nechejte patologicky prokázané úplné odstranění všech primárních a jaterních metastatických lézí CRC. Subjekty s pozitivním okrajem nebudou způsobilé pro studii.

• Mít adekvátní funkci kostní dřeně, jaterní a renální funkce, jak bylo změřeno následujícími laboratorními testy provedenými během 7 dnů před zahájením studijní léčby:

  • Celkový bilirubin </=1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
  • Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza </= 3násobek ULN
  • Lipáza</=1,5 násobek ULN
  • Sérový kreatinin</=1,5násobek ULN
  • Karcinoembryonální antigen (CEA)</=3násobek ULN
  • Glomerulární filtrační rychlost >/=30 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce Modified Diet in Renal Disease
  • Mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času a aktivovaného parciálního tromboplastického času <=1,5násobek ULN. Subjektům, kteří jsou terapeuticky léčeni činidlem, jako je warfarin nebo heparin, bude umožněno účastnit se, pokud v anamnéze neexistuje žádná základní abnormalita v koagulačních parametrech.
  • Počet krevních destiček >/=100 000 /mm3, hemoglobin >/=9 g/dl, absolutní počet neutrofilů >/= 1500/mm3 bez transfuzí nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a dalších hematopoetických růstových faktorů
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 násobek ULN
• Absolvovali vyšetření CT nebo MRI (hrudník, břicho, pánev a další podezřelá místa podle potřeby) ke stanovení způsobilosti pro randomizaci během 4 týdnů před randomizací (dále jen „skenování způsobilosti“)
• mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Pokud žena a je ve fertilním věku, nebo pokud muž, souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce (např. abstinence, nitroděložního tělíska, perorální antikoncepce nebo metody dvojité bariéry) na základě úsudku zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka od data, kdy ICF se podepíše do 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• užíváte silné inhibitory cytochromu P (CYP) CYP3A4 (např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol) nebo silné induktory CYP3A4 (např. třezalka tečkovaná).
• Použili modifikátory biologické odpovědi, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů, během 3 týdnů před podepsáním ICF.
• podstoupil(a) předchozí léčbu regorafenibem nebo jakýmkoli jiným (receptorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) inhibitorem kinázy cílené na VEGFR.
• Podstoupili protinádorovou léčbu po resekci jater, která trvala déle než 6 měsíců.
• Byli léčeni biologickými přípravky (např. protilátkami cílenými na VEGFR nebo EGFR) po resekci jater, pokud podávání biologického přípravku nezačalo před resekcí jater a pokračovalo po resekci jater pouze k dokončení předem stanoveného počtu cyklů.
• Dokončili poslední dávku chemoterapie nebo podstoupili poslední operaci rakoviny před více než 10 týdny, podle toho, co nastalo později, před randomizací.
• Mít extrahepatální metastatické onemocnění. Podezřelé léze by měly být před předložením k centrální radiologické kontrole pečlivě vyhodnoceny jinými zobrazovacími technikami a/nebo biopsií, aby se vyloučilo extrahepatické metastatické onemocnění.
• Podstoupili systémovou protinádorovou léčbu včetně cytotoxické terapie, inhibitorů přenosu signálu, imunoterapii a/nebo hormonální terapii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Jste těhotná nebo kojíte.
• Měli předchozí nebo souběžnou rakovinu odlišnou v primárním místě nebo histologii od CRC během 5 let před randomizací S VÝJIMKOU kurativně léčené rakoviny děložního čípku in situ, nemelanomové rakoviny kůže, intramukózní rakoviny žaludku stadia 0 po endoskopickém kompletním odstranění nebo povrchových nádorů močového měchýře klasifikovaných jako neinvazivní tumor (Ta), karcinom in situ (Tis) nebo tumor invaduje lamina propria (T1).
• Máte městnavé srdeční selhání klasifikované jako New York Heart Association třídy 2 nebo vyšší. Měli jste nestabilní anginu pectoris (příznaky anginy v klidu) nebo nově vzniklou anginu pectoris ≤ 3 měsíce před screeningem. Měli jste infarkt myokardu < 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Máte srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu, s výjimkou betablokátorů nebo digoxinu.
• Mít nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak [SBP] vyšší než 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak [DBP] vyšší než 90 mmHg) navzdory optimální léčbě.
• Máte feochromocytom.
• Měli jste arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Máte známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience.
• Máte buď aktivní nebo chronickou hepatitidu B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
• Máte záchvatovou poruchu vyžadující léky.
• Mít důkaz nebo anamnézu jakékoli krvácivé diatézy (včetně mírné hemofilie), bez ohledu na závažnost.
• Měli krvácení nebo krvácivou příhodu >/= stupeň 3 (NCI-CTCAE v 4.0) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Máte jakékoli jiné závažné nebo nestabilní onemocnění nebo zdravotní, sociální nebo psychologický stav, který by mohl ohrozit bezpečnost subjektu a/nebo jeho dodržování studijních postupů nebo by mohl narušit účast subjektu ve studii nebo hodnocení studijní výsledky.