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Tepotinib mit Gefitinib bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (INSIGHT)

13. Oktober 2022 aktualisiert von: Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Eine multizentrische, randomisierte, offene Studie der Phase Ib/II zum Vergleich von Tepotinib (MSC2156119J) in Kombination mit Gefitinib versus Chemotherapie als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit MET-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation und erworbener Resistenz gegen frühere EGFR- TKI-Therapie (INSIGHT)

Dies ist eine multizentrische, unverblindete, randomisierte Phase-1b/2-Studie zur Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) und zur Bewertung der Wirksamkeit in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) von Tepotinib bei Anwendung in Kombination mit Gefitinib bei Teilnehmern mit T790M-negativem, MET-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und erworbener Resistenz gegen eine vorherige EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI)-Therapie. Diese Studie hat eine 2:1-Randomisierung (Tepotinib/Gefitinib-Arm versus Chemotherapie-Arm).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

88

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
      • Beijing, China
        • Beijing Chest Hospital
      • Beijing, China
        • Beijing Cancer Hospital
      • Beijing, China
        • Peking Union Medical College Hospital
      • Changchun, China
        • Jilin cancer hospital
      • Changchun, China
        • Jilin University
      • Fuzhou, China
        • Fuzhou General Hospital
      • Guangzhou, China
        • Guangdong Provincial People's Hospital
      • Hangzhou, China
        • Sir Run Run Shaw Hospital Cardiology
      • Hangzhou, China
        • The First Affiliated Hospital of College of Medicine
      • Shanghai, China
        • Shanghai Chest Hospital
      • Wuhan, China
        • Tongji Hospital
      • Xi'an, China
        • Fourth Military Medical University
      • Zhejiang, China
        • Zhejiang Cancer Hospital
  • Italien
      • Catanzaro, Italien
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Mater Domini-Campus Universitario
      • Milano, Italien
        • IEO Istituto Europeo di Oncologia
  • Korea, Republik von
      • Cheongju-si, Korea, Republik von
        • Chungbuk National University Hospital
      • Daegu, Korea, Republik von
        • Kyungpook National University Hospital
      • Hwasun, Korea, Republik von
        • Chonnam National University Hwasun Hospital
      • Seongnam-si, Korea, Republik von
        • Seoul National University Bundang Hospital
      • Seongnam-si, Korea, Republik von
        • CHA Bundang Medical Center, CHA University
      • Seongnam-si, Korea, Republik von
        • Severance Hospital Yonsei University Health System
      • Seoul, Korea, Republik von
        • Samsung Medical Center
      • Seoul, Korea, Republik von
        • Korea University Anam Hospital
      • Seoul, Korea, Republik von
        • Asan Medical Centre
      • Seoul, Korea, Republik von
        • Gangnam Severance Hospital Yonsei University
      • Seoul, Korea, Republik von
        • Seoul National Universtiy Hospital
      • Seoul, Korea, Republik von
        • The Catholic University of Korea St Mary s Hospital
      • Suwon, Korea, Republik von
        • The Catholic University Of Korea St. Vincent's Hospital
  • Malaysia
      • Kuala Lumpur, Malaysia
        • University Malaya Medical Centre
      • Petaling Jaya, Malaysia
        • Beacon International Specialist Centre Sdn Bhd
  • Singapur
      • Singapore, Singapur
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapur
        • National Cancer Center
      • Singapore, Singapur
        • Raffles Hospital
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, Spanien
        • Hospital General Universitario Gregorio Marañón
      • Valencia, Spanien
        • Hospital Clinico Universitario
      • Vigo, Spanien
        • Hospital Alvaro Cunqueiro
  • Taiwan
      • Kaohsiung, Taiwan
        • Chang Gung Memorial Hospital-KaohSiung
      • Taichung, Taiwan
        • China Medical University Hospital
      • Taichung, Taiwan
        • Taichung Veterans General Hospital
      • Taipei, Taiwan
        • Tri-Service General Hospital
      • Taipei, Taiwan
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taiwan
        • Taipei Veterans General Hospital
      • Taoyuan, Taiwan
        • Chang Gung Memorial Hospital Linkou

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Phase Ib

Einschlusskriterien:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), unabhängig vom histologischen Subtyp, der auf Gefitinib aus anderen Gründen als Toxizität oder Compliance versagt hat;
  • Verfügbarkeit einer frischen oder archivierten Tumorbiopsie vor der Behandlung (ausgenommen Feinnadelaspirations- und Zytologieproben). Für Teilnehmer, die mindestens 1 vorherige Krebsbehandlung erhalten haben, ist eine zwischen dem Versagen der letzten Krebsbehandlung und der Einschreibung entnommene Biopsie obligatorisch;
  • Mesenchymal-Epithel-Übergang diagnostisch positiv (Status) (MET+ Status), ermittelt durch das Zentrallabor
  • Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
  • Andere im Protokoll definierte Einschlusskriterien könnten gelten.

Phase II

Einschlusskriterien:

  • Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, außer Histologie mit vorherrschendem Plattenepithel (bestätigt entweder durch Histologie oder Zytologie);
  • Aktivierende Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR)-Rezeptors (dokumentiert oder vom Zentrallabor bestimmt)
  • Erworbene Resistenz gegen eine Erstlinientherapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI), einschließlich Gefitinib, Erlotinib, Icotinib oder Afatinib
  • EGFR T790M-Status nach erworbener Resistenz gegen eine EGFR-TKI-Erstlinientherapie, einschließlich Gefitinib-, Erlotinib-, Icotinib- oder Afatinib-Behandlung (wie vom Zentrallabor anhand eines validierten PCR-Tests bestimmt);
  • T790M negativer Status für den randomisierten Teil
  • Positiver T790M-Status für die einarmige Kohorte (nur Standorte auf dem chinesischen Festland)
  • Die Verfügbarkeit von frischem oder archiviertem Tumorgewebe (ausgenommen Feinnadelaspirations- und Zytologieproben), das zwischen der Dokumentation der erworbenen Resistenz gegen Gefitinib, Erlotinib, Icotinib oder Afatinib und der Einschreibung gewonnen wurde, ist obligatorisch
  • MET+-Status, bestimmt durch das Zentrallabor, d. h. c-Met-Überexpression, bestimmt durch IHC (d. h. IHC 2+ oder IHC 3+) und/oder c-Met-Amplifikation und/oder erhöhte c-Met-Genkopienzahl (GCN), beide bestimmt durch ISH;
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
  • Andere im Protokoll definierte Einschlusskriterien könnten gelten

Ausschlusskriterien (Phase I und II):

  • Geschätzte Lebenserwartung weniger als (<) 3 Monate
  • Unzureichende Knochenmark-, Leber- oder Nierenfunktion
  • Vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie oder andere Prüftherapie gegen Krebs (ohne palliative Strahlentherapie an fokalen Stellen) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (nur Phase 1b)
  • Vorherige systemische Krebsbehandlung mit Chemotherapie oder anderen Wirkstoffen, die auf den EGFR-Signalweg abzielen, mit Ausnahme von Gefitinib, Erlotinib, Icotinib und Afatinib bei fortgeschrittenem NSCLC (ein Chemotherapie-Zyklus für [neo] adjuvante Zwecke oder ein Chemoradiation-Zyklus für Stadium IIIa-Erkrankung ist erlaubt) (nur Phase 2)
  • Andere im Protokoll definierte Ausschlusskriterien könnten gelten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase 1b: Tepotinib 300 mg + Gefitinib 250 mg
Die Teilnehmer erhielten Tepotinib 300 Milligramm (mg) zusammen mit 250 mg Gefitinib-Tabletten oral einmal täglich über einen 21-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, unerträglicher Toxizität oder Abbruch der Behandlung.
Arzneimittel: Tepotinib
Tepotinib wurde in einem Dosisbereich von 300 oder 500 Milligramm (mg) (Phase 1b) und der in Phase 1b ermittelten empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) in Phase II oral einmal täglich über einen 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, nicht tolerierbar, verabreicht Toxizität, Absetzen der Teilnehmer von der Behandlung. RP2D wurde nach Ermessen des Safety Monitoring Committee (SMC) bestimmt.
Arzneimittel: Gefitinib
Gefitinib wurde in einer Dosis von 250 mg einmal täglich über einen Zyklus von 21 Tagen oral verabreicht, bis die Krankheit fortschritt, die Toxizität nicht tolerierbar war und die Teilnehmer die Behandlung abbrachen.
Experimental: Phase 1b: Tepotinib 500 mg + Gefitinib 250 mg
Die Teilnehmer erhielten Tepotinib 500 Milligramm (mg) zusammen mit 250 mg Gefitinib-Tabletten oral einmal täglich über einen 21-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, unerträglicher Toxizität oder Abbruch der Behandlung.
Arzneimittel: Tepotinib
Tepotinib wurde in einem Dosisbereich von 300 oder 500 Milligramm (mg) (Phase 1b) und der in Phase 1b ermittelten empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) in Phase II oral einmal täglich über einen 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, nicht tolerierbar, verabreicht Toxizität, Absetzen der Teilnehmer von der Behandlung. RP2D wurde nach Ermessen des Safety Monitoring Committee (SMC) bestimmt.
Arzneimittel: Gefitinib
Gefitinib wurde in einer Dosis von 250 mg einmal täglich über einen Zyklus von 21 Tagen oral verabreicht, bis die Krankheit fortschritt, die Toxizität nicht tolerierbar war und die Teilnehmer die Behandlung abbrachen.
Experimental: Phase 2: Tepotinib 500 mg + Gefitinib 250 mg (MET + T790 negativ)
Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten die empfohlene Phase-2-Dosis von Tepotinib in einer Dosis von 500 mg einmal täglich zusammen mit 250 mg Gefitinib-Tabletten oral einmal täglich über einen 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer nicht tolerierbaren Toxizität oder zum Abbruch der Behandlung.
Arzneimittel: Tepotinib
Tepotinib wurde in einem Dosisbereich von 300 oder 500 Milligramm (mg) (Phase 1b) und der in Phase 1b ermittelten empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) in Phase II oral einmal täglich über einen 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, nicht tolerierbar, verabreicht Toxizität, Absetzen der Teilnehmer von der Behandlung. RP2D wurde nach Ermessen des Safety Monitoring Committee (SMC) bestimmt.
Arzneimittel: Gefitinib
Gefitinib wurde in einer Dosis von 250 mg einmal täglich über einen Zyklus von 21 Tagen oral verabreicht, bis die Krankheit fortschritt, die Toxizität nicht tolerierbar war und die Teilnehmer die Behandlung abbrachen.
Experimental: Phase 2: Pemetrexed und Cisplatin/Carboplatin (MET + T790 negativ)
Die randomisierten Teilnehmer erhielten 500 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) Pemetrexed als intravenöse Infusion über 10 Minuten in Kombination mit Cisplatin (75 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden) oder Carboplatin (intravenös in einer Dosis von ca unter Kurve (AUC) 5 oder AUC6 nach Ermessen des Prüfarztes) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, nicht tolerierbarer Toxizität oder Abbruch der Behandlung oder bis zu 6 Zyklen, wenn oder 4 Zyklen gefolgt von einer Pemetrexed-Erhaltungsmonotherapie.
Arzneimittel: Pemetrexed
Pemetrexed wurde in einer Dosis von 500 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) als intravenöse Infusion über 10 Minuten am Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht, bis die Krankheit fortschritt, die Toxizität nicht tolerierbar war, die Teilnehmer die Behandlung abbrachen oder bis zu 6 Zyklen wenn eine Pemetrexed-Erhaltung nicht in Betracht gezogen wird.
Arzneimittel: Cisplatin
Cisplatin wurde in einer Dosis von 75 mg/m^2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht, bis eine fortschreitende Erkrankung, eine nicht tolerierbare Toxizität, die Teilnehmer die Behandlung abbrachen oder bis zu 6 Zyklen, wenn eine Pemetrexed-Erhaltungstherapie nicht in Betracht gezogen wird .
Arzneimittel: Carboplatin
Carboplatin wurde intravenös an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus in einer Dosis von Fläche unter der Kurve (AUC) 5 oder AUC6 nach Ermessen des Prüfarztes bis zum Fortschreiten der Erkrankung, unerträglicher Toxizität, Behandlungsabbruch der Teilnehmer oder bis zu 6 Zyklen bei Pemetrexed verabreicht Unterhalt kommt nicht in Betracht.
Experimental: Phase 2: Einarmige Kohorte (MET+ T790M positiv)
Teilnehmer mit MET+ T790M-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erhielten eine von Tepotinib empfohlene Phase-2-Dosis von 500 mg einmal täglich zusammen mit 250 mg Gefitinib-Tabletten einmal täglich oral über einen 21-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, unerträglicher Toxizität oder Absetzen Behandlung.
Arzneimittel: Tepotinib
Tepotinib wurde in einem Dosisbereich von 300 oder 500 Milligramm (mg) (Phase 1b) und der in Phase 1b ermittelten empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) in Phase II oral einmal täglich über einen 21-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, nicht tolerierbar, verabreicht Toxizität, Absetzen der Teilnehmer von der Behandlung. RP2D wurde nach Ermessen des Safety Monitoring Committee (SMC) bestimmt.
Arzneimittel: Gefitinib
Gefitinib wurde in einer Dosis von 250 mg einmal täglich über einen Zyklus von 21 Tagen oral verabreicht, bis die Krankheit fortschritt, die Toxizität nicht tolerierbar war und die Teilnehmer die Behandlung abbrachen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer, bei denen mindestens eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt
Zeitfenster: Tag 1 bis Tag 21 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die dosislimitierende Toxizität (DLT) unter Verwendung der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.0 wurde als Toxizitäten bei jeder Dosisstufe definiert und vom Prüfer und/oder Sponsor als mit der Studienbehandlung zusammenhängend beurteilt. DLTs umfassten Neutropenie Grad 4 für mehr als 7 Tage; Grad größer oder gleich (>=) 3 febrile Neutropenie für mehr als 1 Tag; Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie Grad 3 mit nicht-traumatischer Blutung; Grad >= 3 unkontrollierte Übelkeit/Erbrechen und/oder Durchfall trotz angemessener und optimaler Behandlung und Grad >= 3 jedes nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis (UE), mit Ausnahme der oben genannten gastrointestinalen Ereignisse und Alopezie. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer angegeben, bei denen DLT während Phase 1b auftrat.
Tag 1 bis Tag 21 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und schwerwiegenden TEAEs
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Ein UE wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden war, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wurde oder nicht. Ein schwerwiegendes UE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler oder wurde anderweitig als medizinisch wichtig erachtet. Der Begriff TEAE ist definiert als UEs, die nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments beginnen oder sich verschlechtern. TEAEs umfassen sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs und schwerwiegenden TEAEs wurden gemeldet.
Bis zu 175 Wochen
Phase 2 (nur randomisierter Teil): Progressionsfreies Überleben (PFS) basierend auf der Tumorbeurteilung durch den Prüfarzt
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Zeit des progressionsfreien Überlebens (bewertet durch den Prüfarzt) war definiert als die Zeit in Monaten von der Randomisierung bis entweder zur ersten Beobachtung einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression (PD) durch den Prüfarzt oder zum Auftreten des Todes aus jeglicher Ursache innerhalb von 84 Tagen nach Randomisierung oder die letzte Tumorbeurteilung. PD ist definiert als eine mindestens 20-prozentige (%) Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird; und/oder eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Zunahme von mindestens 5 Millimeter (mm) aufweisen. Das PFS wurde anhand von Kaplan-Meier (KM)-Schätzungen gemessen.
Bis zu 328 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase 1b: Bereich unter der Plasmakonzentration versus Zeitkurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probennahmezeitpunkt AUC (0-t) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Probenahmezeitpunkt t, bei der die Konzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (LLLQ) liegt. AUC(0-t) wurde gemäß der gemischt logarithmisch-linearen Trapezregel berechnet.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve innerhalb eines Dosierungsintervalls (AUC 0-tau) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
AUC (0-tau) ist die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve innerhalb eines Dosierungsintervalls.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Cmax ist die maximal beobachtete Plasmakonzentration, die direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve erhalten wird.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Durchschnittliche beobachtete Plasmakonzentration (Cavg) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Cavg ist die durchschnittliche Plasmakonzentration innerhalb eines Dosierungsintervalls, die direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve erhalten wird.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Minimal beobachtete Plasmakonzentration (Cmin) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Cmin ist die beobachtete minimale Plasmakonzentration, die direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve erhalten wird.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximal beobachteten Plasmakonzentration, die direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve erhalten wird.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich (AUC 0-unendlich) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die AUC(0-inf) wurde abgeschätzt, indem die Gesamtfläche unter der Kurve der Konzentrations-gegen-Zeit-Kurve, extrapoliert auf unendlich, bestimmt wurde.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Scheinbare Ganzkörper-Clearance aus Plasma (CL/F) von Tepotinib und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Der CL/f ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der es durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wurde. Die nach oraler Gabe erzielte Clearance wurde durch den Anteil der absorbierten Dosis beeinflusst. Die CL/F aus Plasma wurde nach folgender Formel berechnet: Dosis dividiert durch die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis unendlich (AUC0-inf).
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) während der terminalen Phase von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Das Vz/f wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge von benötigt wird, um sich gleichmäßig zu verteilen, um die gewünschte Plasmakonzentration zu erzeugen. Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Gabe (Vz/F) wurde durch die resorbierte Fraktion beeinflusst. Vz/f wurde berechnet, indem die Dosis durch die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt null bis unendlich multipliziert mit der terminalen Eliminationsratenkonstante Lambda(z) dividiert wurde. Vz/f=Dosis/AUC(0-inf) multiplizieren Lambda(z).
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Scheinbares Verteilungsvolumen während des Steady State (Vss/F) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Das Verteilungsvolumen wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erzeugen. Vss/f nach oraler Gabe wurde durch die resorbierte Fraktion beeinflusst.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Konstante der scheinbaren terminalen Eliminationsrate Lambda(z) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Lambda(z) wurde aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung eines linearen Regressionsverfahrens bestimmt.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) von Tepotinib, seinen Metaboliten und Gefitinib
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Die scheinbare terminale Halbwertszeit wurde als die Zeit definiert, die erforderlich ist, damit die Plasmakonzentration des Arzneimittels im Endstadium seiner Elimination um 50 Prozent abnimmt.
Vor der Dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 21 Tage)
Phase 1b: Prozentsatz der Teilnehmer mit objektivem Ansprechen basierend auf der Beurteilung des Ansprechens des Tumors gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST v1.1).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Das objektive Ansprechen (OR) wurde definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) als bestes Gesamtansprechen gemäß lokaler radiologischer Beurteilungen von der Randomisierung/der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis zur ersten Beobachtung erreicht hatten der Krankheitsprogression (PD). CR: definiert als Verschwinden aller Ziel- und Nicht-Zielläsionen und alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf < 10 mm aufweisen. PR: definiert als mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Basislinien-Summendurchmesser als Referenz genommen werden. PD definiert als eine Zunahme von mindestens 20 % der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder als Referenz genommen wird das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 1b: Prozentsatz der Teilnehmer mit Krankheitskontrolle basierend auf der Beurteilung des Ansprechens des Tumors gemäß den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST v1.1).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Krankheitskontrolle definiert als CR, PR oder stabile Krankheit (SD) als bestes Gesamtansprechen gemäß lokaler radiologischer Beurteilungen vom Datum der Randomisierung/der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis zur ersten Beobachtung von PD. CR: Das Verschwinden aller Ziel- und Nicht-Zielläsionen und aller pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) muss eine Reduktion in der kurzen Achse auf < 10 mm aufweisen. PR:mindestens 30 % Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Basislinien-Summendurchmesser als Referenz genommen werden. PD: eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, als Referenz genommen wird, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder der Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss außerdem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. SD: wie alle Fälle, die sich weder für PR noch für PD in einem Mindestintervall von 42 Tagen nach Randomisierung/Beginn der Studienbehandlung qualifizieren
Bis zu 328 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und behandlungsbedingten schwerwiegenden TEAEs gemäß den Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.03 des National Cancer Institute
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden war, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wurde oder nicht. Ein schwerwiegendes UE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler oder wurde anderweitig als medizinisch wichtig erachtet. Der Begriff TEAE wurde als AE definiert, die nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments einsetzten/sich verschlimmerten. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Behandlungsbedingte UE wurden definiert als eine „mögliche“ oder „verbundene“ Beziehung zur Studienbehandlung, wie vom Prüfarzt beurteilt.
Bis zu 175 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) Grad 3/4 und behandlungsbedingten TEAEs Grad 3/4 gemäß den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer, das nicht unbedingt in zufälligem Zusammenhang mit der Behandlung steht, ein ungünstiges und unbeabsichtigtes Zeichen (einschließlich anormaler Laborbefunde), ein Symptom/eine Krankheit, die zeitlich mit der Anwendung des Arzneimittels verbunden war, unabhängig davon, ob/ nicht als mit dem Arzneimittel in Verbindung stehend angesehen. Der Begriff TEAE wurde als AE definiert, die nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments einsetzten/sich verschlimmerten. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Behandlungsbedingtes TEAE wurde definiert als eine „mögliche“ oder „verbundene“ Beziehung zur Studienbehandlung, wie vom Prüfarzt beurteilt. Gemäß NCI-CTCAE ist Grad 3 schwerwiegend, Grad 4 ist lebensbedrohlich und Grad 5 oder Tod. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs Grad 3/4 und behandlungsbedingten TEAEs Grad 3/4 angegeben.
Bis zu 175 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden war, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wurde oder nicht. Ein schwerwiegendes UE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler oder wurde anderweitig als medizinisch wichtig erachtet. Der Begriff TEAE ist definiert als UEs, die nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments beginnen/sich verschlimmern. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs angegeben, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten.
Bis zu 175 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit Tod und Gründen
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit Tod aufgrund fortschreitender Erkrankung (PD), unerwünschten Ereignissen (AE) im Zusammenhang mit der Studienbehandlung, AE, die nicht im Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen, wurden berichtet. Ein UE wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden war, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wurde oder nicht. PD definiert als eine Zunahme von mindestens 20 % der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder als Referenz genommen wird das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. Anzahl der Teilnehmer mit Todesfällen aufgrund von PD, UE im Zusammenhang mit der Studienbehandlung, UE, die nicht im Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen, wurden berichtet.
Bis zu 175 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit Labortest-Anomalien des Schweregrades 3 oder höher basierend auf NCI-CTCAE Version 4.03, die als behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) gemeldet wurden
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Die Labormessungen umfassten Hämatologie und Gerinnung, Biochemie und Urinanalyse.
Bis zu 175 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien der Vitalfunktionen
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Die Bewertung der Vitalfunktionen umfasste Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Körpertemperatur. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien der Vitalfunktionen gemeldet. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt bestimmt.
Bis zu 175 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien bei 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKG).
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Die EKG-Parameter umfassten Herzrhythmus, Pulsfrequenzintervalle, QRS, QT-Intervalle, RR-Intervalle und korrigierte QT(QTc)-Intervalle. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt bestimmt. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG gemeldet.
Bis zu 175 Wochen
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit einem Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder höher als 2
Zeitfenster: Bis zu 175 Wochen
Der ECOG-PS-Score wird häufig von Ärzten und Forschern verwendet, um den Krankheitsverlauf eines Teilnehmers zu beurteilen, und wird verwendet, um zu beurteilen, wie sich die Krankheit auf die Fähigkeiten des Teilnehmers im täglichen Leben auswirkt, und um eine angemessene Behandlung und Prognose zu bestimmen. Die Bewertung reicht von Grad 0 bis Grad 5, wobei Grad 0 = Vollständig aktiv, in der Lage, alle Leistungen vor der Erkrankung ohne Einschränkung auszuführen, Grad 1 = In körperlich anstrengenden Aktivitäten eingeschränkt, aber gehfähig und in der Lage, leichte oder sitzende Arbeiten auszuführen Natur (wie leichte Hausarbeit, Büroarbeit), Grad 2 = gehfähig und in der Lage, sich selbst zu versorgen, aber unfähig, irgendwelche Arbeitstätigkeiten auszuführen, Grad 3 = nur eingeschränkt in der Lage, sich selbst zu versorgen, an Bett oder Stuhl gebunden mehr als 50 % der wachen Stunden und Grad 4 = vollständig behindert. Kann keine Selbstfürsorge betreiben. Völlig an Bett oder Stuhl gebunden, Grad 5 = Tod. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit einem ECOG-Performance-Status-Score von 2 oder höher als 2 angegeben.
Bis zu 175 Wochen
Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), schwerwiegenden TEAEs, behandlungsbedingten TEAEs und behandlungsbedingten schwerwiegenden TEAEs gemäß den Common Toxicity Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute Version 4.03
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Ein UE wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden war, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wurde oder nicht. Ein schwerwiegendes UE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler oder wurde anderweitig als medizinisch wichtig erachtet. TEAEs wurden als UEs definiert, die innerhalb des ersten Dosierungstages der Studienbehandlung nach der letzten Dosis der Studienbehandlung begannen oder sich verschlimmerten. TEAEs umfassen sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Behandlungsbedingte AE wurden als „möglich“ oder „in Verbindung stehend“ mit der Studienbehandlung definiert, wie vom Prüfarzt beurteilt.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit mehr als oder gleich (>=) Grad 3 behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und >= Grad 3 behandlungsbedingten TEAEs gemäß den Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.03 des National Cancer Institute
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer, das nicht unbedingt in zufälligem Zusammenhang mit der Behandlung steht, ein ungünstiges und unbeabsichtigtes Zeichen (einschließlich anormaler Laborbefunde), ein Symptom/eine Krankheit, die zeitlich mit der Anwendung des Arzneimittels verbunden war, unabhängig davon, ob/ nicht als mit dem Arzneimittel in Verbindung stehend angesehen. Der Begriff TEAE ist definiert als UEs, die nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments beginnen/sich verschlimmern. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Behandlungsbedingte UE wurden definiert als eine „mögliche“ oder „verbundene“ Beziehung zur Studienbehandlung, wie vom Prüfarzt beurteilt. Gemäß NCI-CTCAE ist Grad 3 schwerwiegend, Grad 4 ist lebensbedrohlich und Grad 5 oder Tod. Anzahl der Teilnehmer mit TEAE >= Grad 3 und behandlungsbedingten TEAE >= Grad 3 wurden berichtet.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führen
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden war, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wurde oder nicht. Ein schwerwiegendes UE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler oder wurde anderweitig als medizinisch wichtig erachtet. Der Begriff TEAE ist definiert als UEs, die nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments beginnen/sich verschlimmern. TEAEs umfassten sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs angegeben, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Teilnehmerzahl mit Tod und Begründung
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Ein UE wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, das/die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wird oder nicht. PD definiert als eine Zunahme von mindestens 20 % der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder als Referenz genommen wird das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. Anzahl der Teilnehmer mit Todesfällen aufgrund von Krankheitsprogression (PD), UE im Zusammenhang mit der Studienbehandlung, unbekannter Grund wurde gemeldet.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit Labortest-Anomalien des Schweregrades 3 oder höher basierend auf NCI-CTCAE Version 4.03, die als behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) gemeldet wurden
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Labormessungen umfassten Hämatologie und Gerinnung, Biochemie und Urinanalyse.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien der Vitalfunktionen
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Bewertung der Vitalfunktionen umfasste Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Körpertemperatur. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien der Vitalfunktionen gemeldet. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt bestimmt.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien bei 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKG).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die EKG-Parameter umfassten Herzrhythmus, Pulsfrequenzintervalle, QRS, QT-Intervalle, RR-Intervalle und korrigierte QT(QTc)-Intervalle. Die klinische Signifikanz wurde vom Prüfarzt bestimmt. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG gemeldet.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit einem Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder höher als 2
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Der ECOG-PS-Score wird häufig von Ärzten und Forschern verwendet, um den Krankheitsverlauf eines Teilnehmers zu beurteilen, und wird verwendet, um zu beurteilen, wie sich die Krankheit auf die Fähigkeiten des Teilnehmers im täglichen Leben auswirkt, und um eine angemessene Behandlung und Prognose zu bestimmen. Die Bewertung reicht von Grad 0 bis Grad 5, wobei Grad 0 = Vollständig aktiv, in der Lage, alle Leistungen vor der Erkrankung ohne Einschränkung auszuführen, Grad 1 = In körperlich anstrengenden Aktivitäten eingeschränkt, aber gehfähig und in der Lage, leichte oder sitzende Arbeiten auszuführen Natur (wie leichte Hausarbeit, Büroarbeit), Grad 2 = gehfähig und in der Lage, sich selbst zu versorgen, aber unfähig, irgendwelche Arbeitstätigkeiten auszuführen, Grad 3 = nur eingeschränkt in der Lage, sich selbst zu versorgen, an Bett oder Stuhl gebunden mehr als 50 % der wachen Stunden und Grad 4 = vollständig behindert. Kann keine Selbstfürsorge betreiben. Völlig an Bett oder Stuhl gebunden, Grad 5 = Tod. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit einem ECOG-Performance-Status-Score von 2 oder höher als 2 angegeben.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2 (nur randomisierter Teil): Progressionsfreies Überleben (PFS) basierend auf Tumorbeurteilung durch unabhängiges Prüfungskomitee (IRC)
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Zeit des progressionsfreien Überlebens (bewertet durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss) wurde definiert als die Zeit in Monaten von der Randomisierung bis entweder zur ersten Beobachtung einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression (PD) durch das IRC oder zum Auftreten des Todes aus jeglicher Ursache innerhalb von 84 Tagen nach jeder Randomisierung oder die letzte Tumorbeurteilung. PD ist definiert als eine mindestens 20-prozentige (%) Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird; und/oder eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. Das PFS wurde anhand von Kaplan-Meier (KM)-Schätzungen gemessen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: (Nur randomisierter Teil): Gesamtüberlebenszeit (OS).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Gesamtüberlebenszeit wurde als Zeit in Monaten zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Todesdatum gemessen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2 (nur randomisierter Teil): Prozentsatz der Teilnehmer mit objektivem Ansprechen basierend auf der Beurteilung des Tumoransprechens gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST v1.1).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Das objektive Ansprechen (OR) wurde definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) als bestes Gesamtansprechen gemäß lokaler radiologischer Beurteilungen von der Randomisierung/der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis zur ersten Beobachtung erreicht hatten der Krankheitsprogression (PD). CR: definiert als Verschwinden aller Ziel- und Nicht-Zielläsionen und alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf < 10 mm aufweisen. PR: definiert als mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Basislinien-Summendurchmesser als Referenz genommen werden. PD definiert als eine Zunahme von mindestens 20 % der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder als Referenz genommen wird das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2 (nur randomisierter Teil): Prozentsatz der Teilnehmer mit Krankheitskontrolle basierend auf der Bewertung des Tumoransprechens gemäß den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST v1.1).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Krankheitskontrolle definiert als CR, PR oder stabile Krankheit (SD) als bestes Gesamtansprechen gemäß lokaler radiologischer Beurteilungen vom Datum der Randomisierung/der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis zur ersten Beobachtung von PD. CR: Das Verschwinden aller Ziel- und Nicht-Zielläsionen und aller pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) muss eine Reduktion in der kurzen Achse auf < 10 mm aufweisen. PR:mindestens 30 % Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Basislinien-Summendurchmesser als Referenz genommen werden. PD: eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, als Referenz genommen wird, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder der Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss außerdem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. SD: wie alle Fälle, die sich nicht für PR/PD in einem Mindestintervall von 42 Tagen nach Randomisierung/Beginn der Studienbehandlung qualifizieren.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2 (nur nicht randomisierter Teil): Progressionsfreies Überleben (PFS) basierend auf der Tumorbeurteilung durch den Prüfarzt
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Zeit des progressionsfreien Überlebens (bewertet durch den Prüfarzt) war definiert als die Zeit in Monaten von der Randomisierung bis entweder zur ersten Beobachtung einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression durch den Prüfarzt oder zum Auftreten des Todes aus jeglicher Ursache innerhalb von 84 Tagen entweder nach der Randomisierung oder der letzten Tumorbeurteilung . PD ist definiert als eine mindestens 20-prozentige (%) Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird; und/oder eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. Das PFS wurde anhand von Kaplan-Meier (KM)-Schätzungen gemessen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2 (nur nicht-randomisierter Teil): Progressionsfreies Überleben (PFS) basierend auf Tumorbeurteilung durch unabhängiges Prüfungskomitee (IRC)
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Zeit des progressionsfreien Überlebens (bewertet durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss) wurde definiert als die Zeit in Monaten von der Randomisierung bis entweder zur ersten Beobachtung einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression durch das IRC oder zum Auftreten des Todes aus jeglicher Ursache innerhalb von 84 Tagen nach Randomisierung oder bis zur letzten Tumorbeurteilung. PD ist definiert als eine mindestens 20-prozentige (%) Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird; und/oder eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. Das PFS wurde anhand von Kaplan-Meier (KM)-Schätzungen gemessen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: (Nur nicht randomisierter Teil): Gesamtüberlebenszeit (OS).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Die Gesamtüberlebenszeit wurde als Zeit in Monaten zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Todesdatum gemessen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2 (nur nicht-randomisierter Teil): Prozentsatz der Teilnehmer mit objektivem Ansprechen basierend auf der Bewertung des Tumoransprechens gemäß den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST v1.1).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Das objektive Ansprechen (OR) wurde definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) als bestes Gesamtansprechen gemäß lokaler radiologischer Beurteilungen von der Randomisierung/der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis zur ersten Beobachtung erreicht hatten der Krankheitsprogression (PD). CR: definiert als Verschwinden aller Ziel- und Nicht-Zielläsionen und alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf < 10 mm aufweisen. PR: definiert als mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Basislinien-Summendurchmesser als Referenz genommen werden. PD definiert als eine Zunahme von mindestens 20 % der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder als Referenz genommen wird das Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss zudem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2 (nur nicht randomisierter Teil): Prozentsatz der Teilnehmer mit Krankheitskontrolle basierend auf der Beurteilung des Tumoransprechens gemäß den Kriterien der Response Evaluation in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1).
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
Krankheitskontrolle definiert als CR, PR oder stabile Krankheit (SD) als bestes Gesamtansprechen gemäß lokaler radiologischer Beurteilungen vom Datum der Randomisierung/der ersten Verabreichung der Studienbehandlung bis zur ersten Beobachtung von PD. CR: Das Verschwinden aller Ziel- und Nicht-Zielläsionen und aller pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) muss eine Reduktion in der kurzen Achse auf < 10 mm aufweisen. PR:mindestens 30 % Verringerung der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Basislinien-Summendurchmesser als Referenz genommen werden. PD: eine Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 %, wobei die kleinste Summe der Durchmesser der Zielläsionen, die seit Beginn der Behandlung aufgezeichnet wurden, als Referenz genommen wird, und/oder eine eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen und/oder der Vorhandensein neuer Läsionen. Die Summe muss außerdem eine absolute Erhöhung von mindestens 5 mm aufweisen. SD: wie alle Fälle, die sich nicht für PR/PD in einem Mindestintervall von 42 Tagen nach Randomisierung/Beginn der Studienbehandlung qualifizieren.
Bis zu 328 Wochen
Phase 2: Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Global Health Status Scale Score at End of Treatment (EOT) der European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC QLQ-C30)
Zeitfenster: Baseline und EOT (bis zu 110 Wochen)
EORTC QLQ-C30 ist ein 30-Fragen-Tool zur Bewertung der allgemeinen Lebensqualität (QoL) von Krebspatienten. Es bestand aus 15 Domänen: 1 Skala zum globalen Gesundheitszustand (GHS), 5 Funktionsskalen (Physisch, Rolle, Kognitiv, Emotional, Sozial) und 9 Symptomskalen/Items (Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Durchfall, finanzielle Auswirkungen. Der EORTC QLQ-C30 GHS/QoL-Score reicht von 0 bis 100; Ein hoher Wert weist auf eine bessere GHS/QoL hin. Score 0 steht für: sehr schlechte körperliche Verfassung und QoL. Die Punktzahl 100 steht für: hervorragende körperliche Gesamtkondition und QoL.
Baseline und EOT (bis zu 110 Wochen)
Phase 2: Zeit bis zur Symptomprogression (TTSP)
Zeitfenster: Bis zu 328 Wochen
TTSP wurde von der Randomisierung bis zur symptomatischen Progression anhand der Lungenkrebs-Symptomskala (LCSS) gemessen, die zur Messung der für die Lebensqualität (QoL) relevanten Symptomveränderungen verwendet wurde. Sie bestand aus 9 Punkten, die sich auf Krebssymptome konzentrierten (Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Husten, Atem, Blut im Sputum, Schmerzen, Krebssymptome, Krankheit, die die normale Aktivität beeinträchtigt, QoL). Für jedes Symptom wurde der Abstand von der linken Grenze zu dem Punkt, an dem der Teilnehmer eine markierte Linie hat, in Millimetern (mm) gemessen. Die Gesamtskalenlänge betrug 100 mm. Die symptomatische Progression wurde definiert als Zunahme/Verschlechterung des durchschnittlichen symptomatischen Belastungsindex (ASBI) (Mittelwert von 6 Werten für spezifische Hauptsymptome von Lungenkrebs); Verschlechterung definiert als 10 % Zunahme der Skalenbreite gegenüber dem Ausgangswert. Punktzahl 0 zeigt keine/minimale Symptome an; 100 zeigt ein maximales Ausmaß an Symptomen an.
Bis zu 328 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

23. Dezember 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

12. Dezember 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

14. Oktober 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. Oktober 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. November 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

13. November 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

8. November 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. Oktober 2022

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • EMR 200095-006
  • 2016-001604-28 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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