Studie zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von rekombinantem Antithrombin im Vergleich zu Placebo bei vorzeitiger Präeklampsie (PRESERVE-1)
Prospektive randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von rekombinantem Antithrombin im Vergleich zu Placebo bei vorzeitiger Präeklampsie (PRESERVE-1)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Für die Studie werden hospitalisierte PSA-Patienten berücksichtigt, die nach einer ersten Beurteilung und Stabilisierungsphase abwartend behandelt werden. Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt wurde, werden die Probanden auf ihre Eignung überprüft. Das Screening umfasst die Erfassung der medizinischen/geburtshilflichen Vorgeschichte des Probanden und eine körperliche Untersuchung, die eine Beurteilung des mütterlichen und fetalen Status umfasst. Es werden Blutproben für Hämatologie, klinische Chemie, Biomarker, Gerinnung, Immunogenität und AT-Aktivitätsniveaus entnommen. Der Urin wird für die Basisurinanalyse, das Protein/Kreatinin-Verhältnis und Biomarker gesammelt. Geeignete Probanden, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten eine kontinuierliche Infusion von entweder ATryn oder Placebo.
Die Probenahme der AT-Aktivität erfolgt unmittelbar vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und zu bestimmten Zeitpunkten danach.
Die Probanden werden weiterhin mit dem Studienmedikament behandelt, bis die mütterlichen und/oder fötalen Indikationen für eine Entbindung eine Beendigung der abwartenden Behandlung erfordern oder bis zur 34.0/7. Schwangerschaftswoche. Die durchschnittliche Verlängerung der Schwangerschaft beträgt bei dieser Patientenpopulation bei Standardbehandlung etwa 7 Tage. Es wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit ATryn im Vergleich zu diesem Behandlungsstandard zu einer zusätzlichen Verlängerung des Gestationsalters um 5–7 Tage führt. Die Gesamtdauer der Einnahme des Studienmedikaments wird daher auf durchschnittlich etwa 7 bis 14 Tage geschätzt.
Nachbehandlungsbeurteilungen der Mutter werden bei der Entlassung aus dem Krankenhaus und etwa 4–6 Wochen nach der Entbindung des Neugeborenen durchgeführt. Es werden Informationen über die Neugeborenen gesammelt, bis sie ein postmenstruelles Alter (PMA) von 36 Wochen erreichen. Wenn das Neugeborene < 28 Tage nach der Entbindung die PMA der 36. Woche erreicht, sollte die letzte Nachuntersuchung des Neugeborenen 4–6 Wochen nach der Entbindung erfolgen.
Nach dem Abschluss der Primärstudie und der Nachbeobachtungszeit die Gesamtzahl der Tage des Neugeborenen auf der Neugeborenen-Intensivstation (NICU), die Tage an einem Beatmungsgerät, die Tage, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen (FiO2 ≥21 %), das Entlassungsdatum des Neugeborenen aus dem Krankenhaus und ob Wenn das Neugeborene aus dem Krankenhaus entlassen wird und eine zusätzliche Sauerstofftherapie zu Hause benötigt, werden Daten erhoben, um die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung beurteilen zu können. Darüber hinaus wird das Sterbedatum erfasst, wenn das Neugeborene vor der Entlassung aus dem Krankenhaus stirbt. Diese Daten werden als Ergänzung zum primären Studiendatensatz betrachtet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35210
- University of Alabama
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Mobile, Alabama, Vereinigte Staaten, 36604
- University of South Alabama
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Arkansas
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Little Rock, Arkansas, Vereinigte Staaten, 72204
- University of Arkansas
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California
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Orange, California, Vereinigte Staaten, 92868
- University of California at Irvine
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06519
- Yale New Haven Hospital
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Florida
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Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33606
- University of South Florida
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
- Northwestern University
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40202
- Norton Healthcare
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, Vereinigte Staaten, 70112
- Oschner Baptist
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Michigan
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Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48236
- Saint John Hospital and Medical Center
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Mississippi
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Jackson, Mississippi, Vereinigte Staaten, 32916
- University of Mississippi Medical Center
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
- Barnes-Jewish Hospital
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Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63117
- Saint Louis University School of Medicine
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
- Columbia University Medical Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27705
- Duke University
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45211
- Tri-State Maternal Fetal Health
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Vereinigte Staaten, 73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, Vereinigte Staaten, 02905
- Women & Infants Hospital
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Tennessee
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Chattanooga, Tennessee, Vereinigte Staaten, 347403
- Erlanger Medical Center
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Texas
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Galveston, Texas, Vereinigte Staaten, 77555
- University Texas Medical Branch
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Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
- University of Texas Houston School of Medicine
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Utah
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Murray, Utah, Vereinigte Staaten, 84107
- Intermountain Health
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Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84132
- University of Utah Hospitals & Clinics
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Schwangeren Patientinnen im Krankenhaus mit einem Gestationsalter von ≥ 23 0/7 Wochen bis ≤ 30 0/7 Wochen (für Probanden im Gestationsalter 23 0/7 bis 23 6/7) müssen alle Standardeingriffe, einschließlich vorgeburtlicher Steroide und Kaiserschnitt bei fetalen Indikationen, angeboten werden ).
Bestimmung des Gestationsalters durch örtliche Praxis mit einem der folgenden drei Ansätze:
- Datierung der letzten Menstruation (LMP) und bestätigender Ultraschall
- Ultraschall allein, wenn LMP nicht zuverlässig ist
- Bekanntes Datum der Empfängnis im Rahmen der assistierten Reproduktionstechnologie
- Mindestens 16 Jahre alt (HINWEIS: Je nach örtlichen Vorschriften und/oder ethischen Erwägungen können unterschiedliche Altersbeschränkungen gelten; Probanden unter dem örtlichen Schutzalter können nach Ermessen des prüfenden Institutional Review Board (IRB) ausgeschlossen werden.
Kürzlich diagnostizierte Präeklampsie oder überlagerte Präeklampsie im Sinne von:
• Bei Präeklampsie
Schwangerschaftshypertonie definiert als ein aufgezeichneter systolischer Blutdruck (BP) von
≥140 mm Hg oder diastolischer Blutdruck von ≥90 mm Hg bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 4 Stunden (seit Beginn der medizinischen Intervention in einer Einrichtung) ODER
- Schwere Schwangerschaftshypertonie, definiert als systolischer Blutdruck von ≥ 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mm Hg, bestätigt durch eine zweite Beurteilung innerhalb eines kurzen Intervalls (Minuten) UND
Neuauftreten einer der folgenden Erkrankungen:
- Proteinurie definiert als ≥0,3 g Protein pro 24 Stunden in einer 12-24-Stunden-Urinsammlung oder Protein/Kreatinin-Verhältnis von ≥0,3 mg/mg* (bei einer Zufallsprobe oder einem beliebigen Sammelzeitraum).
- Thrombozytenzahl unter 100.000/μL
- Serumkreatininkonzentrationen von mehr als 1,1 mg/dl, wenn keine andere Nierenerkrankung vorliegt
- Erhöhte Lebertransaminasen auf ≥ das Doppelte der Obergrenze des Normalwerts
- Zerebrale oder visuelle Symptome
Bei überlagerter Präeklampsie:
- Der Beginn der blutdrucksenkenden Medikation, die Erhöhung der Dosis eines derzeit verabreichten blutdrucksenkenden Medikaments oder die Hinzufügung eines zweiten blutdrucksenkenden Medikaments nach der 20. Schwangerschaftswoche bei einem systolischen Blutdruck ≥ 160 oder einem diastolischen Blutdruck ≥ 105 bei einer Patientin, die vor der 20. Schwangerschaftswoche eine kontrollierte Hypertonie in der Vorgeschichte hatte der Schwangerschaft. UND
Neuauftreten einer der folgenden Erkrankungen:
- Proteinurie definiert als ≥0,3 g Protein pro 24 Stunden in einer 12–24-stündigen Urinsammlung oder Protein/Kreatinin-Verhältnis von ≥0,3 mg/mg (bei einer Zufallsprobe oder einem beliebigen Sammelzeitraum)
- Thrombozytenzahl unter 100.000/μL
- Serumkreatininkonzentrationen von mehr als 1,1 mg/dl, wenn keine andere Nierenerkrankung vorliegt
- Erhöhte Lebertransaminasen auf ≥ das Doppelte der Obergrenze des Normalwerts
- Zerebrale oder visuelle Symptome
- Nach Ansicht des Prüfarztes hat der Patient eine ausreichende klinische Stabilität gezeigt, um für eine abwartende Behandlung in Frage zu kommen
- Es wird erwartet, dass der Patient bis zur Entbindung stationär behandelt wird
- Unterzeichnete Einverständniserklärung sowohl für den Probanden als auch für das Neugeborene
Ausschlusskriterien:
Kriterien, die wahrscheinlich eine sofortige Entbindung des Fötus erfordern würden, sind ausschließend, wenn sie unmittelbar vor der Randomisierung vorliegen:
- Refraktäre Hypertonie trotz maximaler medizinischer Intervention mit systolischem Blutdruck ≥ 160 mm Hg oder diastolischem Blutdruck ≥ 110 mm Hg
- Thrombozytopenie (Blutplättchen ˂ 100/mm3) mit oder ohne Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Blutplättchen (HELLP)-Syndrom, definiert als Aspartataminotransferase (AST) ≥70 Einheiten/l und Blutplättchen ˂100/mm3 und Anzeichen einer Hämolyse im Blut Film plus entweder Milchsäuredehydrogenase (LDH) ≥600 IU/ml oder Gesamtbilirubin ≥1,2 mg/dl)
- Oligurie (≤500 ml/24 Stunden) oder Anzeichen einer fortschreitenden Niereninsuffizienz
- Serumkreatininkonzentration über 1,1 mg/dl
- Anhaltende Sehstörungen
- Plazentalösung
- Lungenödem
- Nicht beruhigende Aufzeichnung der fetalen Herzfrequenz
- Hartnäckiger Kopfschmerz, der durch Analgesie nicht gelindert wird
- Hartnäckige Bauchschmerzen oder Erbrechen im rechten oberen Quadranten
- Wenn eine Nabelschnur-Doppler-Ultraschalluntersuchung durchgeführt wurde, ist das Vorhandensein eines abnormalen Nabelarterien-Dopplers, definiert durch fehlenden oder umgekehrt enddiastolischen Fluss, festzustellen
- Biophysikalischer Score ≤ 4/10 bei 2 Gelegenheiten
- Oligohydramnion (tiefste vertikale Tasche weniger als 2 x 2 cm im Ultraschall)
- Andere mütterliche oder fetale Erkrankungen, die eine abwartende Behandlung ausschließen würden
- Bekannte tödliche oder schwere fetale Anomalie
- Jüngste (innerhalb von 12 Monaten) Vorgeschichte von mütterlichem Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit
- Diagnose von Epilepsie
- Hat Bedarf an einer chronischen Therapie mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiver Cyclooxygenase (Cox)-2-Inhibitoren, oder ist nicht bereit, während des Studienbehandlungszeitraums auf die Verwendung von NSAIDs zu verzichten (niedrig dosiertes Aspirin von 81 mg/Tag oder weniger zulässig)
- Innerhalb von 72 Stunden erhalten oder Heparin erforderlich; Heparine mit niedrigem Molekulargewicht wie Enoxaparin oder Dalteparin; Fondaparinux; Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel, Prasugrel oder hochdosiertes Aspirin (>81 mg/Tag); Direkte Thrombininhibitoren (DTI) wie Dabigatran
- Vorbestehende Nierenerkrankung, dokumentiert vor der Schwangerschaft oder in der Schwangerschaft vor der 20. Schwangerschaftswoche (vor der Diagnose einer Präeklampsie) oder 24-Stunden-Urin von ≥ 0,3 g/24 Stunden, dokumentiert in der Schwangerschaft, vor der 20. Schwangerschaftswoche oder ≥ 2 + Messstab oder ≥ 0,3 Protein-Kreatinin-Verhältnis (PCR), dokumentiert in der Schwangerschaft beim letzten verfügbaren Test vor der 20. Schwangerschaftswoche. Im Falle widersprüchlicher Ergebnisse zwischen Peilstab-, PCR- und zeitgesteuerten Urinsammeltests zur Feststellung einer Proteinurie-Episode würde das Ergebnis der zeitgesteuerten Urinsammlung andere Ergebnisse ersetzen
- Mehrlingsschwangerschaft
- Geschichte des Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ziegen- und Ziegenmilchproteine
- Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie zu einer nicht zugelassenen Prüftherapie (Arzneimittel, Biologikum, Gerät) innerhalb von 30 Tagen nach der Einwilligung
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Rekombinantes humanes Antithrombin (ATryn)
ATryn 250 mg Aufsättigungsdosis über 15 Minuten, unmittelbar gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2000 mg alle 24 Stunden.
Die Gesamttagesdosis beträgt 2250 mg am ersten Tag und 2000 mg an den folgenden Tagen
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Atryn 250 mg Aufsättigungsdosis über 15 Minuten, unmittelbar gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 2000 mg alle 24 Stunden.
Die Gesamttagesdosis beträgt 2250 mg am ersten Tag und 2000 mg an den folgenden Tagen
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Kochsalzlösung 0,9 %
Placebo (normale Kochsalzlösung 0,9 %, angepasst an das Volumen der aktiven Behandlung), bestehend aus einer Aufsättigungsdosis über 15 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion.
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Placebo-Vergleichspräparat: Kochsalzlösung 0,9 %
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anstieg des Gestationsalters in Tagen
Zeitfenster: Die Probanden werden weiterhin mit dem Studienmedikament behandelt, bis die mütterlichen und/oder fötalen Indikationen für eine Entbindung eine Beendigung der abwartenden Behandlung erfordern oder bis zur 34.0/7. Schwangerschaftswoche.
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Die Erhöhung des Gestationsalters ist definiert als das Gestationsalter bei der Entbindung abzüglich des Gestationsalters bei der Randomisierung.
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Die Probanden werden weiterhin mit dem Studienmedikament behandelt, bis die mütterlichen und/oder fötalen Indikationen für eine Entbindung eine Beendigung der abwartenden Behandlung erfordern oder bis zur 34.0/7. Schwangerschaftswoche.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zusammengesetztes Maß für spezifische fetale und neonatale Ergebnisse basierend auf einer im Protokoll definierten 5-Punkte-Skala (Werte von 0 bis 4)
Zeitfenster: Die neonatalen Ergebnisse wurden von der Geburt an bis zur späteren Zeit von 36 Wochen (Wochen) nach dem Menstruationsalter (PMA) und dem 36-wöchigen PMA-Besuch oder bis zum 4-6-wöchigen Besuch nach der Entbindung (wenn sowohl 36-wöchige PMA als auch 36-wöchige PMA) beurteilt Besuch erfolgte < 28 Tage nach Lieferung)
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Der zusammengesetzte Score wurde auf der Grundlage der folgenden fetalen und neonatalen Ereignisse berechnet: bronchopulmonale Dysplasie (BPD), intraventrikuläre Blutung (IVH), zystische periventrikuläre Leukomalazie (PVL), Frühgeborenen-Retinopathie (ROP), späte Sepsis, nekrotisierende Enterokolitis (NEC) und Mortalität ( fetal und neonatal). Der Endpunkt wird auf einer 5-Punkte-Skala gemessen, wobei 0 für keine aufgetretenen Ergebnisse und keine Mortalität steht und 4 für den Tod steht, wie unten gezeigt. Sollte das gleiche Ergebnis mehr als einmal auftreten, wird es nur einmal gezählt. Ergebnisergebnis 0 Keine Ereignisse, keine Sterblichkeit
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Die neonatalen Ergebnisse wurden von der Geburt an bis zur späteren Zeit von 36 Wochen (Wochen) nach dem Menstruationsalter (PMA) und dem 36-wöchigen PMA-Besuch oder bis zum 4-6-wöchigen Besuch nach der Entbindung (wenn sowohl 36-wöchige PMA als auch 36-wöchige PMA) beurteilt Besuch erfolgte < 28 Tage nach Lieferung)
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Teilnehmer, die individuelle mütterliche, perinatale und neonatale Ergebnisse erlebten, und Anzahl der Teilnehmer, die jegliche neonatale Morbidität und Mortalität vermieden haben
Zeitfenster: Mütterlich – bis 4–6 Wochen nach der Entbindung. Neugeborene – Geburt bis zum späteren Zeitpunkt von 36 Wochen PMA und dem 36 Wochen PMA-Besuch oder bis zum 4–6 Wochen nach der Entbindung stattfindenden Besuch (wenn sowohl 36 Wochen PMA als auch der 36 Wochen PMA-Besuch erfolgt). (ereignete sich weniger als 28 Tage nach der Lieferung).
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Im Protokoll wurden mütterliche und fetale/neonatale Ergebnisse von besonderem Interesse definiert.
Mütterliche Probanden wurden 4 bis 6 Wochen nach der Entbindung untersucht, um festzustellen, ob Ergebnisse eingetreten waren.
Die Neugeborenenergebnisse wurden von der Geburt bis zur 36. Woche nach der Menstruation oder bis zum Besuch 4–6 Wochen nach der Entbindung beurteilt (wenn die PMA in der 36. Woche <28 Tage nach der Entbindung auftritt).
Ein zweites kombiniertes fetales/neonatales Ergebnis war die Vermeidung von fetaler/neonataler Mortalität und neonataler Morbidität [BPD, IVH-Grad ≥ 3, zystische PVL, ROP-Stadium ≥ 3, Spätsepsis und NEC (Bell-Stadium ≥ 2)].
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Mütterlich – bis 4–6 Wochen nach der Entbindung. Neugeborene – Geburt bis zum späteren Zeitpunkt von 36 Wochen PMA und dem 36 Wochen PMA-Besuch oder bis zum 4–6 Wochen nach der Entbindung stattfindenden Besuch (wenn sowohl 36 Wochen PMA als auch der 36 Wochen PMA-Besuch erfolgt). (ereignete sich weniger als 28 Tage nach der Lieferung).
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Michael Paidas, MD, Yale New Haven Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Paidas MJ, Tita ATN, Macones GA, Saade GA, Ehrenkranz RA, Triche EW, Streisand JB, Lam GK, Magann EF, Lewis DF, Dombrowski MP, Werner EF, Branch DW, Habli MA, Grotegut CA, Silver RM, Longo SA, Amon E, Cleary KL, How HY, Novotny SR, Grobman WA, Whiteman VE, Wing DA, Scifres CM, Sibai BM. Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the Pharmacokinetics, Safety and Efficacy of Recombinant Antithrombin Versus Placebo in Preterm Preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2020 Nov;223(5):739.e1-739.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2020.08.004. Epub 2020 Aug 8.
- Cotten CM. Adverse consequences of neonatal antibiotic exposure. Curr Opin Pediatr. 2016 Apr;28(2):141-9. doi: 10.1097/MOP.0000000000000338.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- RB AT PPE 01-13
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