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Estudio de farmacocinética, seguridad y eficacia de la antitrombina recombinante versus placebo en la preeclampsia prematura (PRESERVE-1)

11 de julio de 2017 actualizado por: rEVO Biologics

Evaluación prospectiva, aleatoria, doble ciego, controlada con placebo de la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de la antitrombina recombinante frente a placebo en la preeclampsia prematura (PRESERVE-1)

El propósito del estudio es evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética (PK) de la antitrombina humana recombinante (ATryn), además del manejo expectante para el tratamiento de la preeclampsia prematura (EPP). La eficacia se evaluará comparando la diferencia en la extensión de la edad gestacional desde el momento de la aleatorización en el estudio hasta el parto entre los sujetos tratados con ATryn y con placebo. Además, se evaluará el efecto de ATryn en los resultados clínicos fetales y neonatales. Las características farmacocinéticas de ATryn en los sujetos se investigarán midiendo los niveles de actividad de AT en la madre durante el tratamiento y en la sangre del cordón umbilical.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Se considerará para el estudio a los pacientes hospitalizados con EPP que se manejen de manera expectante, después de la evaluación inicial y el período de estabilización. Después de que se haya obtenido el consentimiento informado, los sujetos serán evaluados para determinar su elegibilidad. La detección incluye la obtención del historial médico/obstétrico del sujeto y un examen físico que incluye una evaluación del estado materno y fetal. Se extraerán muestras de sangre para hematología, química clínica, biomarcadores, coagulación, inmunogenicidad y niveles de actividad AT. Se recolectará orina para análisis de orina de referencia, relación proteína/creatinina y biomarcadores. Los sujetos elegibles que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir una infusión continua de ATryn o placebo.

La toma de muestras para la actividad de AT se realizará inmediatamente antes de la primera dosis del fármaco del estudio y en momentos específicos a partir de entonces.

Los sujetos continuarán con el fármaco del estudio hasta que las indicaciones maternas y/o fetales para el parto requieran el cese del manejo expectante o hasta las 34 0/7 semanas de gestación. La extensión promedio del embarazo con manejo expectante estándar de atención en esta población de pacientes es de aproximadamente 7 días. Se supone que el tratamiento con ATryn proporcionará un aumento adicional en la edad gestacional de 5 a 7 días en comparación con este estándar de atención. Por lo tanto, se estima que la duración total con el fármaco del estudio es de aproximadamente 7 a 14 días en promedio.

Las evaluaciones posteriores al tratamiento de la madre se realizarán al momento del alta hospitalaria y aproximadamente de 4 a 6 semanas después del parto del recién nacido. Se recopilará información sobre los recién nacidos hasta que alcancen una edad posmenstrual (PMA) de 36 semanas. Si el recién nacido alcanza las 36 semanas de PMA < 28 días después del parto, la última visita de seguimiento neonatal debe realizarse en la visita de 4 a 6 semanas después del parto.

Después de la finalización del estudio primario y el período de seguimiento, el número total de días del recién nacido en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), los días con un respirador, los días que requieren oxígeno suplementario (FiO2 ≥21%), la fecha de alta hospitalaria del recién nacido y si el neonato es dado de alta del hospital con un requerimiento de oxigenoterapia domiciliaria suplementaria para ayudar a evaluar la utilización de la atención médica. Además, se recogerá la fecha de fallecimiento si el neonato fallece antes del alta hospitalaria. Estos datos se considerarán complementarios al conjunto de datos del estudio primario.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

120

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35210
        • University of Alabama
      • Mobile, Alabama, Estados Unidos, 36604
        • University of South Alabama
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Estados Unidos, 72204
        • University of Arkansas
    • California
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • University of California at Irvine
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06519
        • Yale New Haven Hospital
    • Florida
      • Tampa, Florida, Estados Unidos, 33606
        • University of South Florida
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
        • Norton Healthcare
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112
        • Oschner Baptist
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48236
        • Saint John Hospital and Medical Center
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 32916
        • University of Mississippi Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63117
        • Saint Louis University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Columbia University Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
        • Duke University
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45211
        • Tri-State Maternal Fetal Health
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Estados Unidos, 02905
        • Women & Infants Hospital
    • Tennessee
      • Chattanooga, Tennessee, Estados Unidos, 347403
        • Erlanger Medical Center
    • Texas
      • Galveston, Texas, Estados Unidos, 77555
        • University Texas Medical Branch
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • University of Texas Houston School of Medicine
    • Utah
      • Murray, Utah, Estados Unidos, 84107
        • Intermountain Health
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84132
        • University of Utah Hospitals & Clinics

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Femenino

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Pacientes embarazadas hospitalizadas con edad gestacional de ≥23 0/7 semanas a ≤30 0/7 semanas (para sujetos con edad gestacional de 23 0/7 a 23 6/7 se deben ofrecer todas las intervenciones estándar, incluidos los esteroides prenatales y la cesárea para indicaciones fetales) ).

    Determinación de la edad gestacional por la práctica local utilizando uno de los siguientes tres enfoques:

    • Fechado del último período menstrual (FUM) y ecografía de confirmación
    • Ultrasonido solo cuando LMP no es confiable
    • Fecha conocida de concepción en el entorno de tecnología de reproducción asistida
  2. Al menos 16 años de edad (NOTA: se pueden aplicar diferentes restricciones de edad según la regulación local y/o consideraciones éticas; los sujetos menores de la edad local de consentimiento pueden ser excluidos a discreción de la Junta de Revisión Institucional (IRB) revisora)

  3. Diagnóstico reciente de preeclampsia o preeclampsia superpuesta definida por:

    • Para la preeclampsia

    • Hipertensión gestacional definida como una presión arterial sistólica (PA) registrada de

      ≥140 mm Hg o PA diastólica de ≥90 mm Hg en 2 ocasiones con al menos 4 horas de diferencia (desde el comienzo de la intervención médica en cualquier centro) O

    • Hipertensión gestacional grave definida como presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 110 mm Hg, confirmada con una segunda evaluación dentro de un intervalo corto (minutos) Y

    • Nueva aparición de cualquiera de los siguientes:

      • Proteinuria definida como ≥0,3 g de proteína por 24 horas en una recolección de orina de 12 a 24 horas o una relación proteína/creatinina de ≥0,3 mg/mg* (en una muestra aleatoria o en cualquier período de recolección).
      • Recuento de plaquetas inferior a 100 000/μL
      • Concentraciones de creatinina sérica superiores a 1,1 mg/dl en ausencia de otra enfermedad renal
      • Transaminasas hepáticas elevadas a ≥ dos veces el límite superior de lo normal
      • Síntomas cerebrales o visuales

    Para la preeclampsia superpuesta:

    • El inicio de la medicación antihipertensiva, aumentando la dosis de un medicamento antihipertensivo actualmente administrado o agregando un segundo medicamento antihipertensivo después de las 20 semanas de embarazo para PA sistólica ≥ 160 o PA diastólica ≥ 105 en una paciente que tenía antecedentes de hipertensión controlada antes de las 20 semanas de embarazo Y

    • Nueva aparición de cualquiera de los siguientes:

      • proteinuria definida como ≥0,3 g de proteína por 24 horas en una recolección de orina de 12-24 horas o una relación proteína/creatinina de ≥0,3 mg/mg (en una muestra aleatoria o en cualquier período de recolección)
      • Recuento de plaquetas inferior a 100 000/μL
      • Concentraciones de creatinina sérica superiores a 1,1 mg/dl en ausencia de otra enfermedad renal
      • Transaminasas hepáticas elevadas a ≥ dos veces el límite superior de lo normal
      • Síntomas cerebrales o visuales
  4. En opinión del investigador, el paciente ha demostrado suficiente estabilidad clínica para ser elegible para manejo expectante.
  5. Se espera que el paciente sea manejado como paciente hospitalizado hasta el parto.
  6. Consentimiento informado firmado tanto para el sujeto como para el recién nacido

Criterio de exclusión:

  1. Los criterios que probablemente requerirían la entrega inmediata del feto son excluyentes si están presentes justo antes de la aleatorización:

    • Hipertensión refractaria a pesar de la intervención médica máxima de PA sistólica ≥160 mm Hg o PA diastólica de ≥110 mm Hg
    • Trombocitopenia (plaquetas ˂ 100/mm3) con o sin hemólisis Síndrome de enzimas hepáticas elevadas plaquetas bajas (HELLP) definido como aspartato amino transferasa (AST) ≥70 unidades/L, y plaquetas ˂100/mm3, y evidencia de hemólisis en la sangre película más deshidrogenasa láctica (LDH) ≥600 UI/ml o bilirrubina total ≥1,2 mg/dl)
    • Oliguria (≤500 ml/24 horas) o evidencia de insuficiencia renal progresiva
    • Concentración de creatinina sérica superior a 1,1 mg/dL
    • Alteraciones visuales persistentes
    • Desprendimiento de la placenta
    • Edema pulmonar
    • Trazado de la frecuencia cardíaca fetal poco tranquilizador
    • Cefalea intratable que no se alivia con analgesia
    • Dolor intratable en el cuadrante superior derecho del abdomen o vómitos
    • Si se ha realizado una ecografía Doppler umbilical, la presencia de un Doppler anormal de la arteria umbilical definido por flujo diastólico final ausente o inverso
    • Puntuación biofísica ≤ 4/10 en 2 ocasiones
    • Oligohidramnios (bolsa vertical más profunda de menos de 2 x 2 cm en la ecografía)
    • Otras condiciones maternas o fetales que impedirían el manejo expectante
  2. Anomalía fetal mayor o letal conocida
  3. Antecedentes recientes (en los últimos 12 meses) de alcoholismo materno o drogodependencia
  4. Diagnóstico de la epilepsia
  5. Tiene necesidad de terapia crónica con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (Cox)-2, o no está dispuesto a abstenerse de usar AINE durante el período de tratamiento del estudio (dosis baja de aspirina de 81 mg/día o menos permitida)
  6. Recibido dentro de las 72 horas o tiene requerimiento de heparina; heparinas de bajo peso molecular tales como enoxaparina o dalteparina; fondaparinux; agentes antiplaquetarios como clopidogrel, prasugrel o dosis altas de aspirina (>81 mg/día); Inhibidores directos de trombina (DTI) como dabigatrán
  7. Enfermedad renal preexistente, documentada antes del embarazo o en el embarazo antes de las 20 semanas de gestación (antes del diagnóstico de preeclampsia) u orina de 24 horas de ≥0,3 g/24 horas, documentada en el embarazo, antes de las 20 semanas de gestación o ≥2 + tira reactiva o ≥ 0,3 Proporción de proteína creatinina (PCR), documentada en el embarazo en la última prueba disponible antes de las 20 semanas de gestación. En el caso de resultados contradictorios entre las pruebas de tira reactiva, PCR y recolección de orina cronometrada para determinar un episodio de proteinuria, el resultado de la recolección de orina cronometrada prevalecerá sobre otros resultados.
  8. Embarazo multifetal
  9. Historia del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
  10. Hipersensibilidad conocida a las proteínas de cabra y leche de cabra
  11. Participación en otro ensayo clínico de intervención de una terapia en investigación no aprobada (medicamento, producto biológico, dispositivo) dentro de los 30 días posteriores al consentimiento

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Antitrombina humana recombinante (ATryn)
Una dosis de carga de 250 mg de ATryn durante 15 minutos, seguida inmediatamente de una infusión continua de 2000 mg cada 24 horas. La dosis diaria total es de 2250 mg el primer día y de 2000 mg los días siguientes
Biológico: Antitrombina humana recombinante (ATryn)
Dosis de carga de 250 mg de Atryn durante 15 minutos, seguida inmediatamente de una infusión continua de 2000 mg cada 24 horas. La dosis diaria total es de 2250 mg el primer día y de 2000 mg los días siguientes
Otros nombres:
  • Antitrombina humana recombinante (rhAT)
Comparador de placebos: Solución salina normal 0.9%
Placebo (solución salina normal al 0,9 %, equivalente al volumen de tratamiento activo) que consiste en una dosis de carga durante 15 minutos seguida de una infusión continua.
Otro: Solución salina normal 0.9%
Comparador de placebo: solución salina normal al 0,9 %
Otros nombres:
  • Solución salina normal

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Aumento de la edad gestacional en días
Periodo de tiempo: Los sujetos continuarán con el fármaco del estudio hasta que las indicaciones maternas y/o fetales para el parto requieran el cese del manejo expectante o hasta las 34 0/7 semanas de gestación.
El aumento de la edad gestacional se define como la edad gestacional en el momento del parto menos la edad gestacional en el momento de la aleatorización.
Los sujetos continuarán con el fármaco del estudio hasta que las indicaciones maternas y/o fetales para el parto requieran el cese del manejo expectante o hasta las 34 0/7 semanas de gestación.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Medida compuesta de resultados fetales y neonatales específicos basada en una escala de 5 puntos definida por el protocolo (puntuaciones de 0 a 4)
Periodo de tiempo: Los resultados neonatales se evaluaron desde el nacimiento hasta la última de las 36 semanas (semanas) de edad posmenstrual (PMA) y la visita de PMA de 36 semanas, o durante la visita de 4 a 6 semanas después del parto (si se realizaron tanto la PMA de 36 semanas como la PMA de 36 semanas). la visita ocurrió < 28 días después del parto)

La puntuación compuesta se calculó en base a los siguientes eventos fetales y neonatales: displasia broncopulmonar (DBP), hemorragia intraventricular (HIV), leucomalacia periventricular quística (PVL), retinopatía del prematuro (ROP), sepsis tardía, enterocolitis necrosante (NEC) y mortalidad ( fetal y neonatal). El criterio de valoración se mide en una escala de 5 puntos, donde 0 representa ningún resultado experimentado ni mortalidad, y 4 representa la muerte, como se muestra a continuación. Si el mismo resultado ocurre más de una vez, solo se contará una vez.

Puntuación Resultado 0 Sin eventos, sin mortalidad

  1. Un evento, sin mortalidad
  2. Dos eventos, sin mortalidad
  3. Tres o más eventos, sin mortalidad
  4. Muerte
Los resultados neonatales se evaluaron desde el nacimiento hasta la última de las 36 semanas (semanas) de edad posmenstrual (PMA) y la visita de PMA de 36 semanas, o durante la visita de 4 a 6 semanas después del parto (si se realizaron tanto la PMA de 36 semanas como la PMA de 36 semanas). la visita ocurrió < 28 días después del parto)

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes que experimentaron resultados maternos, perinatales y neonatales individuales y número de participantes que evitaron toda la morbilidad y mortalidad neonatales
Periodo de tiempo: Materno: hasta 4 a 6 semanas posteriores al parto. Neonatal: nacimiento hasta las 36 semanas de PMA y la visita de 36 semanas de PMA, o hasta las 4 a 6 semanas posteriores al parto (si la visita de 36 semanas de PMA y la de 36 semanas de PMA ocurrió menos de 28 días después del parto).
Los resultados maternos y fetales/neonatales de interés específico se definieron en el protocolo. Los sujetos maternos fueron evaluados durante 4 a 6 semanas después del parto para determinar si se habían producido resultados. Los resultados neonatales se evaluaron desde el nacimiento hasta las 36 semanas posteriores a la menstruación, o durante la visita de 4 a 6 semanas posterior al parto (si la EPM de 36 semanas ocurre <28 días después del parto). Un segundo resultado compuesto fetal/neonatal fue evitar la mortalidad fetal/neonatal y la morbilidad neonatal [BPD, IVH grado ≥ 3, PVL quística, ROP estadio ≥ 3, sepsis tardía y NEC (estadio de Bell ≥ 2)].
Materno: hasta 4 a 6 semanas posteriores al parto. Neonatal: nacimiento hasta las 36 semanas de PMA y la visita de 36 semanas de PMA, o hasta las 4 a 6 semanas posteriores al parto (si la visita de 36 semanas de PMA y la de 36 semanas de PMA ocurrió menos de 28 días después del parto).

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

rEVO Biologics

Investigadores

  • Investigador principal: Michael Paidas, MD, Yale New Haven Hospital

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

11 de julio de 2014

Finalización primaria (Actual)

18 de mayo de 2016

Finalización del estudio (Actual)

1 de noviembre de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de febrero de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de febrero de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

11 de febrero de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

9 de agosto de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de julio de 2017

Última verificación

1 de julio de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • RB AT PPE 01-13

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

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INDECISO

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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