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Estudo de farmacocinética, segurança e eficácia da antitrombina recombinante versus placebo na pré-eclâmpsia pré-termo (PRESERVE-1)

11 de julho de 2017 atualizado por: rEVO Biologics

Avaliação prospectiva randomizada, duplo-cega, controlada por placebo da farmacocinética, segurança e eficácia da antitrombina recombinante versus placebo na pré-eclâmpsia pré-termo (PRESERVE-1)

O objetivo do estudo é avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética (PK) da antitrombina humana recombinante (ATryn), além do manejo expectante para o tratamento da pré-eclâmpsia prematura (PPE). A eficácia será avaliada comparando a diferença na extensão da idade gestacional desde o momento da randomização no estudo até o parto entre ATryn e indivíduos tratados com placebo. Além disso, será avaliado o efeito do ATryn nos desfechos clínicos fetais e neonatais. As características farmacocinéticas do ATryn nos indivíduos serão investigadas medindo os níveis de atividade AT na mãe durante o tratamento e no sangue do cordão umbilical.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Serão considerados para o estudo pacientes com EPI hospitalizados que estiverem sendo conduzidos de forma expectante, após avaliação inicial e período de estabilização. Após a obtenção do consentimento informado, os indivíduos serão avaliados quanto à elegibilidade. A triagem inclui a obtenção do histórico médico/obstétrico do sujeito e um exame físico que inclui uma avaliação do estado materno e fetal. Amostras de sangue para hematologia, química clínica, biomarcadores, coagulação, imunogenicidade e níveis de atividade AT serão coletadas. A urina será coletada para urinálise basal, relação proteína/creatinina e biomarcadores. Os indivíduos elegíveis que atendem aos critérios de inclusão/exclusão serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma infusão contínua de ATryn ou placebo.

A amostragem para atividade de AT será realizada imediatamente antes da primeira dose do medicamento do estudo e em horários específicos a partir de então.

Os indivíduos continuarão com o medicamento do estudo até que as indicações maternas e/ou fetais para o parto exijam a interrupção do manejo expectante ou até 34 0/7 semanas de gestação. A extensão média da gravidez com tratamento expectante padrão nesta população de pacientes é de aproximadamente 7 dias. Presume-se que o tratamento com ATryn proporcione um aumento adicional na idade gestacional de 5-7 dias em comparação com este padrão de tratamento. A duração total do medicamento do estudo é, portanto, estimada em aproximadamente 7 a 14 dias em média.

As avaliações pós-tratamento da mãe serão realizadas na alta hospitalar e aproximadamente 4-6 semanas após o parto do recém-nascido. As informações sobre os recém-nascidos serão coletadas até atingirem a idade pós-menstrual (PMA) de 36 semanas. Se o recém-nascido atingir 36 semanas PMA < 28 dias após o parto, a última visita de acompanhamento neonatal deve ser feita na visita de 4 a 6 semanas após o parto.

Após a conclusão do estudo primário e período de acompanhamento, o número total de dias do recém-nascido na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN), dias em um ventilador, dias que requerem oxigênio suplementar (FiO2 ≥21%), a data de alta hospitalar do recém-nascido e se o recém-nascido receber alta do hospital com necessidade de oxigenoterapia domiciliar complementar será coletado para ajudar a avaliar a utilização dos cuidados de saúde. Além disso, a data do óbito será coletada se o recém-nascido falecer antes da alta hospitalar. Esses dados serão considerados suplementares ao conjunto de dados do estudo primário.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

120

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35210
        • University of Alabama
      • Mobile, Alabama, Estados Unidos, 36604
        • University of South Alabama
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Estados Unidos, 72204
        • University of Arkansas
    • California
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • University of California at Irvine
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06519
        • Yale New Haven Hospital
    • Florida
      • Tampa, Florida, Estados Unidos, 33606
        • University of South Florida
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
        • Norton Healthcare
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112
        • Oschner Baptist
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48236
        • Saint John Hospital and Medical Center
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 32916
        • University of Mississippi Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63117
        • Saint Louis University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Columbia University Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
        • Duke University
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45211
        • Tri-State Maternal Fetal Health
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Estados Unidos, 02905
        • Women & Infants Hospital
    • Tennessee
      • Chattanooga, Tennessee, Estados Unidos, 347403
        • Erlanger Medical Center
    • Texas
      • Galveston, Texas, Estados Unidos, 77555
        • University Texas Medical Branch
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • University of Texas Houston School of Medicine
    • Utah
      • Murray, Utah, Estados Unidos, 84107
        • Intermountain Health
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84132
        • University of Utah Hospitals & Clinics

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Fêmea

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Pacientes grávidas hospitalizadas com idade gestacional de ≥23 0/7 semanas a ≤30 0/7 semanas (para mulheres com idade gestacional de 23 0/7 a 23 6/7, todas as intervenções padrão, incluindo esteroides pré-natais e cesariana para indicações fetais, devem ser oferecidas ).

    Determinação da idade gestacional pela prática local usando uma das três abordagens a seguir:

    • Data da última menstruação (DUM) e ultrassom confirmatório
    • Ultrassom sozinho quando LMP não é confiável
    • Data conhecida da concepção no contexto da tecnologia de reprodução assistida
  2. Pelo menos 16 anos de idade (NOTA: diferentes restrições de idade podem ser aplicadas de acordo com a regulamentação local e/ou considerações éticas; indivíduos abaixo da idade de consentimento local podem ser excluídos a critério do Conselho de Revisão Institucional (IRB) de revisão

  3. Diagnóstico recente de pré-eclâmpsia ou pré-eclâmpsia sobreposta conforme definido por:

    • Para pré-eclâmpsia

    • Hipertensão gestacional definida como uma pressão arterial sistólica (PA) registrada de

      ≥140 mm Hg ou PA diastólica de ≥90 mm Hg em 2 ocasiões com pelo menos 4 horas de intervalo (desde o início da intervenção médica em qualquer estabelecimento) OU

    • Hipertensão gestacional grave definida como pressão arterial sistólica ≥ 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mm Hg, confirmada com segunda avaliação em um intervalo curto (minutos) E

    • Novo início de qualquer um dos seguintes:

      • Proteinúria definida como ≥0,3 g de proteína por 24 horas em uma coleta de urina de 12-24 horas ou relação proteína/creatinina de ≥0,3 mg/mg* (em uma amostra aleatória ou em qualquer período de coleta).
      • Contagem de plaquetas inferior a 100.000/μL
      • Concentrações séricas de creatinina superiores a 1,1 mg/dL na ausência de outra doença renal
      • Transaminases hepáticas elevadas para ≥ duas vezes o limite superior do normal
      • Sintomas cerebrais ou visuais

    Para pré-eclâmpsia sobreposta:

    • O início da medicação anti-hipertensiva, aumentando a dose de uma medicação anti-hipertensiva atualmente administrada ou adicionando uma segunda medicação anti-hipertensiva após 20 semanas de gravidez para PA sistólica ≥ 160 ou PA diastólica ≥ 105 em um paciente que teve uma história prévia de hipertensão controlada antes de 20 semanas de gravidez. E

    • Novo início de qualquer um dos seguintes:

      • proteinúria definida como ≥0,3 g de proteína por 24 horas em uma coleta de urina de 12-24 horas ou relação proteína/creatinina de ≥0,3 mg/mg (em uma amostra aleatória ou em qualquer período de coleta)
      • Contagem de plaquetas inferior a 100.000/μL
      • Concentrações séricas de creatinina superiores a 1,1 mg/dL na ausência de outra doença renal
      • Transaminases hepáticas elevadas para ≥ duas vezes o limite superior do normal
      • Sintomas cerebrais ou visuais
  4. Na opinião do investigador, o paciente demonstrou estabilidade clínica suficiente para ser elegível para conduta expectante
  5. Espera-se que o paciente seja tratado como paciente internado até o parto
  6. Consentimento informado assinado tanto para o sujeito quanto para o recém-nascido

Critério de exclusão:

  1. Os critérios que provavelmente exigiriam a entrega imediata do feto são excludentes se presentes imediatamente antes da randomização:

    • Hipertensão refratária apesar da intervenção médica máxima de PA sistólica ≥160 mm Hg ou PA diastólica de ≥110 mm Hg
    • Trombocitopenia (plaquetas ˂ 100/mm3) com ou sem hemólise Enzimas hepáticas elevadas, síndrome de plaquetas baixas (HELLP) definida como Aspartato aminotransferase (AST) ≥70 unidades/L e plaquetas ˂100/mm3 e evidência de hemólise no sangue filme mais desidrogenase láctica (LDH) ≥600 UI/mL ou bilirrubina total ≥1,2 mg/dL)
    • Oligúria (≤500 mL/24 horas) ou evidência de insuficiência renal progressiva
    • Concentração de creatinina sérica superior a 1,1 mg/dL
    • Distúrbios visuais persistentes
    • Descolamento da placenta
    • Edema pulmonar
    • Rastreamento não tranquilizador da frequência cardíaca fetal
    • Cefaléia intratável não aliviada com analgesia
    • Dor abdominal intratável no quadrante superior direito ou vômito
    • Se ultrassom Doppler umbilical foi realizado, a presença de um Doppler arterial umbilical anormal, definido por fluxo diastólico final ausente ou reverso
    • Escore biofísico ≤ 4/10 em 2 ocasiões
    • Oligoidrâmnio (bolsa vertical mais profunda com menos de 2 x 2 cm no ultrassom)
    • Outras condições maternas ou fetais que impeçam a conduta expectante
  2. Anomalia fetal letal ou importante conhecida
  3. História recente (dentro de 12 meses) de alcoolismo materno ou dependência de drogas
  4. Diagnóstico de epilepsia
  5. Tem necessidade de terapia crônica com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase (Cox)-2, ou não quer se abster do uso de AINEs durante o período de tratamento do estudo (baixa dose de aspirina de 81 mg/dia ou menos permitida)
  6. Recebido em 72 horas ou tem necessidade de heparina; heparinas de baixo peso molecular tais como enoxaparina ou dalteparina; fondaparinux; agentes antiplaquetários como clopidogrel, prasugrel ou aspirina em altas doses (>81 mg/dia); Inibidores diretos da trombina (DTI), como dabigatrana
  7. Doença renal preexistente, pré-gravidez documentada ou em gravidez antes de 20 semanas de gestação (antes do diagnóstico de pré-eclâmpsia) ou urina de 24 horas ≥0,3 g/24 horas, documentada em gravidez, antes de 20 semanas de gestação ou ≥2 + dipstick ou ≥ 0,3 Protein Creatinine Ratio (PCR), documentado na gravidez no último teste disponível antes de 20 semanas de gestação. No caso de resultados conflitantes entre testes de vareta, PCR e coleta de urina programada para investigar um episódio de proteinúria, o resultado da coleta de urina programada substituiria outros resultados
  8. Gravidez multifetal
  9. História da síndrome do anticorpo antifosfolípide
  10. Hipersensibilidade conhecida às proteínas do leite de cabra e cabra
  11. Participação em outro ensaio clínico intervencionista de uma terapia experimental não aprovada (medicamento, biológico, dispositivo) dentro de 30 dias após o consentimento

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Antitrombina Humana Recombinante (ATryn)
Dose de carga de ATryn 250 mg durante 15 minutos, seguida imediatamente por infusão contínua de 2.000 mg por 24 horas. A dose diária total é de 2250 mg no primeiro dia e 2000 mg nos dias subsequentes
Biológico: Antitrombina humana recombinante (ATryn)
Dose de ataque de 250 mg de Atryn durante 15 minutos, seguida imediatamente por infusão contínua de 2.000 mg por 24 horas. A dose diária total é de 2250 mg no primeiro dia e 2000 mg nos dias subsequentes
Outros nomes:
  • Antitrombina humana recombinante (rhAT)
Comparador de Placebo: Solução Salina Normal 0,9%
Placebo (solução salina normal a 0,9%, compatível com o volume do tratamento ativo) consistindo em uma dose de ataque durante 15 minutos seguida de infusão contínua.
Outro: Solução Salina Normal 0,9%
Comparador de placebo: solução salina normal 0,9%
Outros nomes:
  • Solução salina normal

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Aumento da Idade Gestacional em Dias
Prazo: Os indivíduos continuarão com o medicamento do estudo até que as indicações maternas e/ou fetais para o parto exijam a interrupção do manejo expectante ou até 34 0/7 semanas de gestação.
O aumento da idade gestacional é definido como a idade gestacional no parto menos a idade gestacional na randomização.
Os indivíduos continuarão com o medicamento do estudo até que as indicações maternas e/ou fetais para o parto exijam a interrupção do manejo expectante ou até 34 0/7 semanas de gestação.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Medida composta de resultados fetais e neonatais específicos com base na escala de 5 pontos definida pelo protocolo (pontuações de 0 a 4)
Prazo: Os resultados neonatais foram avaliados desde o nascimento até o final de 36 semanas (semanas) de idade pós-menstrual (PMA) e a visita de 36 semanas de PMA, ou durante a visita de 4 a 6 semanas após o parto (se 36 semanas de PMA e 36 semanas de PMA visita ocorreu < 28 dias após o parto)

O escore composto foi calculado com base nos seguintes eventos fetais e neonatais: displasia broncopulmonar (DBP), hemorragia intraventricular (IVH), leucomalácia periventricular cística (PVL), retinopatia da prematuridade (ROP), sepse tardia, enterocolite necrotizante (NEC) e mortalidade ( fetal e neonatal). O ponto final é medido em uma escala de 5 pontos onde 0 representa nenhum resultado experimentado e nenhuma mortalidade, e 4 representa a morte, conforme mostrado abaixo. Caso o mesmo resultado ocorra mais de uma vez, será contabilizado apenas uma vez.

Pontuação Resultado 0 Sem eventos, sem mortalidade

  1. Um evento, sem mortalidade
  2. Dois eventos, sem mortalidade
  3. Três ou mais eventos, sem mortalidade
  4. Morte
Os resultados neonatais foram avaliados desde o nascimento até o final de 36 semanas (semanas) de idade pós-menstrual (PMA) e a visita de 36 semanas de PMA, ou durante a visita de 4 a 6 semanas após o parto (se 36 semanas de PMA e 36 semanas de PMA visita ocorreu < 28 dias após o parto)

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes que experimentaram resultados maternos, perinatais e neonatais individuais e número de participantes que evitaram todas as morbidades e mortalidades neonatais
Prazo: Materna até 4-6 semanas após o parto.Neonatal -nascimento até o final de 36 semanas de PMA e visita de 36 semanas de PMA, ou durante a visita de 4-6 semanas após o parto (se ambas as 36 semanas de PMA e a visita de 36 semanas de PMA ocorreu menos de 28 dias após o parto).
Desfechos maternos e fetais/neonatais de interesse específico foram definidos no protocolo. Os assuntos maternos foram avaliados por 4-6 semanas após o parto para determinar se os resultados ocorreram. Os resultados neonatais foram avaliados desde o nascimento até 36 semanas de idade pós-menstrual, ou durante a visita de 4 a 6 semanas após o parto (se 36 semanas de PMA ocorrer <28 dias após o parto). Um segundo desfecho composto fetal/neonatal foi a prevenção da mortalidade fetal/neonatal e morbidade neonatal [DBP, IVH grau ≥ 3, PVL cística, estágio ROP ≥ 3, sepse tardia e ECN (estágio de Bell ≥ 2)].
Materna até 4-6 semanas após o parto.Neonatal -nascimento até o final de 36 semanas de PMA e visita de 36 semanas de PMA, ou durante a visita de 4-6 semanas após o parto (se ambas as 36 semanas de PMA e a visita de 36 semanas de PMA ocorreu menos de 28 dias após o parto).

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

rEVO Biologics

Investigadores

  • Investigador principal: Michael Paidas, MD, Yale New Haven Hospital

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

11 de julho de 2014

Conclusão Primária (Real)

18 de maio de 2016

Conclusão do estudo (Real)

1 de novembro de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

6 de fevereiro de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

7 de fevereiro de 2014

Primeira postagem (Estimativa)

11 de fevereiro de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

9 de agosto de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

11 de julho de 2017

Última verificação

1 de julho de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • RB AT PPE 01-13

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

INDECISO

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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