MG1 Maraba/MAGE-A3, mit und ohne Adenovirus-Impfstoff mit transgener MAGE-A3-Insertion in unheilbaren MAGE-A3-exprimierenden soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• PHASE I: Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten, inoperablen, lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumor mit positiver Expression von MAGE-A3 (primäre oder metastatische Läsion) haben, für den keine lebensverlängernde Standardtherapie bekannt ist.

• PHASE II: Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten, inoperablen, lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumor mit positiver Expression von MAGE-A3 (primäre oder metastatische Läsion) wie folgt haben:

  1. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), insbesondere Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom.
  2. Brustkrebs
  3. Ösophagus-/GEJ-Krebs/Magen
• In Phase II können Patienten behandelt werden, bevor sie refraktär sind, z. B. während sie nach der Behandlung stabil auf die Erstlinientherapie ansprechen.

• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Mindestens ein Krankheitsort muss wie folgt eindimensional durch CT mit IV-Kontrast messbar sein:

  • Röntgen-Thorax ≥ 20 mm
  • CT-Scan (mit Schichtdicke ≤ 5 mm) ≥ 10 mm--> Längster Durchmesser
  • Körperliche Untersuchung (mit Messschieber) ≥ 10 mm
  • Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm --> Gemessen in der kurzen Achse
• Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (innerhalb von 21 Tagen bei negativem Ergebnis).
• Die Patienten müssen mindestens eine zusätzliche Tumormasse haben, die für eine Kernnadel- oder Exzisionsbiopsie zugänglich ist (Hinweis: FNA ist nicht akzeptabel), die keine messbare Läsion ist, die als Zielläsion verwendet wird. Die Patienten müssen zustimmen und bereit und in der Lage sein, sich mindestens zwei Kernnadelbiopsien dieser Läsion zu unterziehen.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Standard-Erstlinientherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erhalten haben. Das Behandlungsschema kann eine zytotoxische Chemotherapie, eine zielgerichtete Therapie, eine Hormontherapie (z. Anastrozol) oder eine Immuntherapie, die als Standardtherapie der ersten Wahl angesehen wird. Die Anzahl der vorangegangenen Therapien ist unbegrenzt, aber Prüfer und ihre Patienten sollten die Wahrscheinlichkeit des Nutzens einer immunologischen Therapie bei stark vorbehandelten Patienten sorgfältig abwägen.

• Für Phase II können Patienten vor dem Fortschreiten der Krankheit aufgenommen werden, vorausgesetzt, sie haben ihre Erstlinientherapie wie unten beschrieben abgeschlossen und sie haben bei zwei aufeinanderfolgenden Tumoruntersuchungen (d. h. keinen Hinweis auf eine Tumorregression durch die Therapie haben):

  • NSCLC-Patienten können nach mindestens 4-6 Zyklen Erstlinien-Kombinations-Chemotherapie aufgenommen werden; wenn der Patient > 70 Jahre alt ist, ist eine Einzelwirkstoffbehandlung akzeptabel. Wenn der Patient dokumentierte EGFR- oder ALK-Mutationen aufweist, kann die Behandlung, die er möglicherweise erhalten hat, einen EGFR-Hemmer oder ALK-Hemmer als Erstlinientherapie umfassen.
  • Brustkrebspatientinnen können nach mindestens 6 Zyklen Erstlinientherapie aufgenommen werden.
  • Patienten mit metastasiertem/rezidivierendem Ösophaguskarzinom können nach Erstlinien-Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung aufgenommen werden.

• Auswaschphase zwischen dem letzten Tag der vorherigen Behandlung und dem geplanten Behandlungsbeginn ist die längste der folgenden:

  • zwei Wochen
  • Standardzykluslänge des vorherigen Regimes
  • 10 Halbwertszeiten für Prüfpräparate.
  • 30 Tage seit der letzten Dosis von Ipilumumab oder PR1/PDL1-Therapie.
• Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (außer Grad 1, irreversibel und als nicht klinisch signifikant erachtet). Die Progression muss nach der Strahlentherapie dokumentiert werden, wenn sie an der einzigen Stelle mit messbarer Erkrankung verabreicht wurde.
• Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie. Zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Registrierung müssen mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sein (14 Tage für eine einzelne palliative Fraktion der Bestrahlung einer Nicht-Zielläsion). Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen akuten toxischen Wirkungen der Bestrahlung erholt haben (außer Grad 1, irreversibel und als nicht klinisch signifikant erachtet).
• Eine vorherige Operation ist zulässig. Zwischen jeder größeren Operation und dem Datum der Registrierung müssen mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sein (7 Tage für kleinere Operationen), vorausgesetzt, dass die Wundheilung stattgefunden hat.

• Laboranforderungen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung:

  • Leukozyten ≥ 3,0 x 10^9/l
  • absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/L
  • INR ≤ 1,2
  • Bilirubin ≤ 1,5 x UNL (obere Normalgrenze)
  • AST und ALT ≤ 3,0 x UNL oder ≤ 5,0 x UNL, wenn der Patient Lebermetastasen hat
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
  • Serumphosphat > ​​0,8 mMol/L (Grad 0-1)
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Registrierung und vor Tests, die als studienspezifisch betrachtet werden, eine Einverständniserklärung unterschreiben
• Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können (z. geistig inkompetente Patienten oder körperlich eingeschränkte Patienten wie komatöse Patienten) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die geschäftsfähig, aber physisch nicht in der Lage sind, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, können das Dokument von ihrem nächsten Verwandten oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen lassen. Jedem Patienten wird eine vollständige Erklärung der Studie zur Verfügung gestellt, bevor die Zustimmung eingeholt wird.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden.
• Die Vorbehandlungsbiopsie muss innerhalb von 5 Werktagen nach der Registrierung erfolgen und die Behandlung muss innerhalb von 5 Werktagen nach der Vorbehandlungsbiopsie beginnen (max. 10 Werktage ab Anmeldung).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer aktiver oder aktueller bösartiger Erkrankungen, die eine aktive Behandlung erfordern
• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten und radiologischen oder klinischen Nachweisen stabiler Hirnmetastasen sind geeignet, sofern sie seit mindestens 3 Monaten stabil sind, asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide benötigen (die Steroide müssen mindestens 1 Monat vor dem Eintritt abgesetzt worden sein).
• Patienten, die gleichzeitig mit einer anderen Krebstherapie oder anderen Prüfsubstanzen behandelt werden.
• Patienten, die zuvor mit AdVAC, MG1MA3 oder einer zielgerichteten MAGE-A3-Therapie behandelt wurden.
• Schwangere oder stillende Frauen. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme nicht zustimmen.

• Schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychiatrischen Störung (z. unkontrollierte psychotische Störungen), die die Fähigkeit zur Einholung einer Einwilligung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
  2. Aktive unkontrollierte oder schwerwiegende Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze) oder opportunistische Infektion in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer Immunschwäche.
  3. Signifikante Immunschwäche aufgrund einer Grunderkrankung (z. bekannter HIV/AIDS) und/oder Medikamente (z. systemische Kortikosteroide).
  4. Bekannte myeloproliferative Erkrankungen, die eine systemische Therapie erfordern.
  5. Andere Erkrankungen, die durch das Studienmedikament verschlimmert werden könnten.
• Patienten mit unkontrollierten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung.

• Patienten mit Haushaltskontakten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet, es sei denn, es können alternative Wohnformen getroffen werden:

  1. Frauen, die schwanger sind oder ein Kind stillen
  2. Kinder < 12 Monate alt
  3. Jeder mit einer signifikanten Immunschwäche aufgrund einer Grunderkrankung (z. HIV/AIDS) und/oder Medikamente (z. systemische Kortikosteroide)
• Verwendung von antiviralen Medikamenten, Steroiden, Immunsuppressiva (Cyclosporin, Interferon) oder Immunisierung (einschließlich Grippeschutzimpfung) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung. Verwendung von antiviralen, gerinnungshemmenden oder gerinnungshemmenden Medikamenten, die nicht innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung abgesetzt werden können.
• Patienten mit Erkrankungen/Tumoren, die in eine größere Gefäßstruktur eindringen (z. Halsschlagader), tumorbedingter drohender Darmverschluss oder klinisch signifikanter und/oder sich schnell anhäufender Aszites, Perikard- oder Pleuraergüsse.
• Patienten mit Erkrankungen, die wahrscheinlich zu einer Funktionsstörung der Milz geführt haben (z. Splenektomie, Sichelzellenanämie, Bestrahlung der Milz ≥ 20 Gy, angeborener Asplenismus).
• Patienten mit Dyspnoe ≥ Grad 2 und/oder Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff. Patienten mit schweren Lungenerkrankungen müssen einen 6-minütigen Gehtest mit O2-Zuständen ≥ 90 % absolvieren, um förderfähig zu sein