MG1 Maraba/MAGE-A3, com e sem vacina de adenovírus com inserção de MAGE-A3 transgênico em tumores sólidos incuráveis ​​que expressam MAGE-A3

Critério de inclusão:

• FASE I: Os pacientes devem ter tumor sólido metastático/localmente avançado irressecável confirmado histologicamente com expressão positiva de MAGE-A3 (lesão primária ou metastática) e para o qual não há terapia padrão conhecida de prolongamento da vida.

• FASE II: Os pacientes devem ter tumor sólido localmente avançado/metastático irressecável confirmado histologicamente com expressão positiva de MAGE-A3 (lesão primária ou metastática) como segue:

  1. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), especificamente adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas.
  2. Câncer de mama
  3. Câncer de esôfago/GEJ/gástrico
• Na fase II, os pacientes podem ser tratados antes dos refratários, como, por exemplo, enquanto a resposta pós-tratamento estável à terapia de primeira linha.

• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Pelo menos um local da doença deve ser mensurável unidimensionalmente por TC com contraste IV, como segue:

  • Radiografia de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografia computadorizada (com espessura de corte ≤ 5 mm) ≥ 10 mm --> diâmetro mais longo
  • Exame físico (com paquímetro) ≥ 10 mm
  • Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm --> Medido no eixo curto
• Todos os estudos de radiologia devem ser realizados no prazo de 14 dias antes do registro (dentro de 21 dias se negativo).
• Os pacientes devem ter pelo menos uma massa tumoral adicional passível de agulha grossa ou biópsia excisional (observação: FNA não é aceitável) que não seja uma lesão mensurável que será usada como lesão-alvo. Os pacientes devem consentir e estar dispostos e aptos a se submeter a pelo menos duas biópsias com agulha grossa dessa lesão.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime padrão de primeira linha anterior para doença avançada ou metastática. O regime pode ter sido quimioterapia citotóxica, terapia direcionada, terapia hormonal (por ex. anastrozol) ou imunoterapia, considerada uma terapia padrão de primeira linha. Não há limite para o número de regimes anteriores, mas os investigadores e seus pacientes devem considerar cuidadosamente a probabilidade de benefício de uma terapia imunológica em pacientes fortemente pré-tratados.

• Para a fase II, os pacientes podem ser inscritos antes da progressão da doença, desde que tenham concluído a terapia de primeira linha conforme abaixo e tenham documentado doença estável em duas avaliações consecutivas do tumor (ou seja, não têm evidência de regressão tumoral da terapia):

  • Pacientes com NSCLC podem ser admitidos após um mínimo de 4-6 ciclos de quimioterapia combinada de primeira linha; se o paciente tiver >70 anos, um regime de agente único é aceitável. Se o paciente tiver mutações EGFR ou ALK documentadas, o tratamento que pode ter recebido pode incluir um inibidor de EGFR ou um inibidor de ALK como terapia de primeira linha.
  • Pacientes com câncer de mama podem ser admitidos após um mínimo de 6 ciclos de terapia de primeira linha.
  • Pacientes com carcinoma esofágico metastático/recorrente podem ser inseridos após quimioterapia de primeira linha para doença metastática.

• O período de washout entre o último dia do tratamento anterior e o início planejado do tratamento é o mais longo de um dos seguintes:

  • duas semanas
  • duração do ciclo padrão do regime anterior
  • 10 meias-vidas para drogas experimentais.
  • 30 dias desde a última dose de terapia com ipilumumabe ou PR1/PDL1.
• Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento antes do registro (a menos que seja grau 1, irreversível e considerado não clinicamente significativo). A progressão deve ser documentada após a radioterapia se foi aplicada no único local mensurável da doença.
• Os pacientes podem ter feito radioterapia prévia. Um mínimo de 28 dias (4 semanas) deve ter decorrido entre a última dose de radiação e a data de registro (14 dias para uma única fração paliativa de radiação para uma lesão não-alvo). Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer efeito tóxico agudo da radiação antes do registro (a menos que seja grau 1, irreversível e considerado não clinicamente significativo).
• Cirurgia prévia é permitida. Deve ter decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre qualquer cirurgia de grande porte e a data do registro (7 dias para cirurgia de pequeno porte), desde que tenha ocorrido a cicatrização da ferida.

• Requisitos de laboratório feitos dentro de 7 dias antes do registro:

  • WBC ≥ 3,0 x 10^9/L
  • neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L
  • plaquetas ≥ 75 x 10^9/L
  • RNI ≤ 1,2
  • bilirrubina ≤ 1,5 x UNL (limite normal superior)
  • AST e ALT ≤ 3,0 x UNL ou ≤ 5,0 x UNL se o paciente tiver metástases hepáticas
  • creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL ou depuração de creatinina ≥ 60ml/min
  • fosfato sérico > 0,8 mMol/L (grau 0-1)
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes do registro e antes dos testes que são considerados específicos do estudo
• Pacientes que não podem dar consentimento informado (ou seja, pacientes mentalmente incompetentes ou fisicamente incapacitados, como pacientes em coma) não devem ser recrutados para o estudo. Pacientes competentes, mas fisicamente incapazes de assinar o formulário de consentimento, podem ter o documento assinado por seu parente mais próximo ou responsável legal. Cada paciente receberá uma explicação completa sobre o estudo antes de solicitar o consentimento.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante.
• A biópsia pré-tratamento deve ser realizada dentro de 5 dias úteis após o registro e o tratamento deve começar dentro de 5 dias úteis após a biópsia pré-tratamento (máx. 10 dias úteis a partir da inscrição).

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras neoplasias ativas ou atuais que requerem tratamento ativo
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas. Pacientes com evidência radiológica ou clínica tratada de metástases cerebrais estáveis ​​são elegíveis desde que estejam estáveis ​​por pelo menos 3 meses, sejam assintomáticos e não necessitem de corticosteróides (devem ter descontinuado os esteróides pelo menos 1 mês antes da entrada).
• Pacientes recebendo tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena ou outros agentes em investigação.
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com AdVAC, MG1MA3 ou qualquer terapia direcionada a MAGE-A3.
• Mulheres grávidas ou lactantes. Homens e mulheres com potencial para engravidar que não concordam em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.

• Doença grave ou condição médica que não permitiria que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo, incluindo, entre outros:

  1. Histórico de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo (por exemplo, transtornos psicóticos não controlados) que possam prejudicar a capacidade de obter consentimento ou limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.
  2. Infecção ativa não controlada ou grave (viral, bacteriana ou fúngica) ou história de infecção oportunista associada a um estado de imunodeficiência.
  3. Imunodeficiência significativa devido a doença subjacente (p. HIV/AIDS conhecido) e/ou medicação (p. corticosteróides sistêmicos).
  4. Distúrbios mieloproliferativos conhecidos que requerem terapia sistêmica.
  5. Outras condições médicas que podem ser agravadas pelo tratamento do estudo.
• Pacientes com condições cardiovasculares pré-existentes não controladas e/ou disfunção cardíaca sintomática.

• Pacientes com contatos domiciliares que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para entrada no estudo, a menos que arranjos de vida alternativos possam ser feitos:

  1. Mulheres que estão grávidas ou amamentando um bebê
  2. Crianças < 12 meses de idade
  3. Qualquer pessoa com imunodeficiência significativa devido a doença subjacente (p. HIV/AIDS) e/ou medicamentos (p. corticosteróides sistêmicos)
• Uso de medicação antiviral, esteróides, agentes imunossupressores (ciclosporina, interferon) ou imunização (incluindo a vacina contra a gripe) nos 14 dias anteriores ao registro. Uso de medicação antiviral, antiplaquetária ou anticoagulante que não pode ser descontinuada dentro de 14 dias após a inscrição.
• Pacientes com doença/tumor invadindo uma estrutura vascular importante (p. artéria carótida), obstrução intestinal iminente relacionada a tumor ou ascite clinicamente significativa e/ou de acúmulo rápido, derrames pericárdicos ou pleurais.
• Pacientes com condições que provavelmente resultaram em disfunção esplênica (por exemplo, esplenectomia, anemia falciforme, radiação para o baço ≥ 20Gy, asplenismo congênito).
• Pacientes com dispneia ≥ grau 2 e/ou necessidade de oxigênio suplementar. Pacientes com doença pulmonar importante devem completar um teste de ambulação de 6 minutos com estados de O2 ≥ 90% para serem elegíveis