MG1 Maraba/MAGE-A3, con e senza vaccino adenovirus con inserimento transgenico di MAGE-A3 in tumori solidi incurabili che esprimono MAGE-A3

Criterio di inclusione:

• FASE I: i pazienti devono avere un tumore solido localmente avanzato/metastatico confermato istologicamente, non resecabile con espressione positiva di MAGE-A3 (lesione primaria o metastatica) e per il quale non è nota una terapia standard che prolunghi la vita.

• FASE II: I pazienti devono avere un tumore solido localmente avanzato/metastatico confermato istologicamente, non resecabile con espressione positiva di MAGE-A3 (lesione primaria o metastatica) come segue:

  1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in particolare adenocarcinoma e carcinoma a cellule squamose.
  2. Tumore al seno
  3. Cancro esofageo/GEJ/gastrico
• Nella fase II i pazienti possono essere trattati prima di essere refrattari, ad esempio mentre sono stabili dopo la risposta al trattamento alla terapia di prima linea.

• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Almeno una sede della malattia deve essere misurabile unidimensionalmente mediante TC con contrasto EV come segue:

  • Radiografia del torace ≥ 20 mm
  • Scansione TC (con spessore della fetta di ≤ 5 mm) ≥ 10 mm-->Diametro più lungo
  • Esame fisico (usando calibri) ≥ 10 mm
  • Linfonodi alla scansione TC ≥ 15 mm --> Misurati in asse corto
• Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione (entro 21 giorni se negativi).
• I pazienti devono avere almeno una massa tumorale aggiuntiva suscettibile di ago centrale o biopsia escissionale (Nota FNA non è accettabile) che non è una lesione misurabile che verrà utilizzata come lesione target. I pazienti devono acconsentire ed essere disposti e in grado di sottoporsi ad almeno due biopsie con ago centrale di quella lesione.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG pari a 0 o 1
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime standard di prima linea per malattia avanzata o metastatica. Il regime potrebbe essere stato chemioterapia citotossica, terapia mirata, terapia ormonale (ad es. anastrozolo) o l'immunoterapia che fornisce una terapia standard di prima linea. Non c'è limite al numero di regimi precedenti, ma i ricercatori ei loro pazienti devono considerare attentamente la probabilità di beneficio di una terapia immunologica in pazienti pesantemente pretrattati.

• Per la fase II, i pazienti possono essere arruolati prima della progressione della malattia, a condizione che abbiano completato la terapia di prima linea come indicato di seguito e abbiano documentato una malattia stabile in due valutazioni consecutive del tumore (es. non hanno evidenza di regressione del tumore dalla terapia):

  • I pazienti con NSCLC possono essere inseriti dopo un minimo di 4-6 cicli di chemioterapia combinata di prima linea; se il paziente ha più di 70 anni è accettabile un regime a singolo agente. Se il paziente ha documentato mutazioni di EGFR o ALK, il trattamento che potrebbe aver ricevuto può includere un inibitore di EGFR o un inibitore di ALK come terapia di prima linea.
  • I pazienti affetti da carcinoma mammario possono essere inseriti dopo un minimo di 6 cicli di terapia di prima linea.
  • I pazienti con carcinoma esofageo metastatico/ricorrente possono essere inseriti dopo chemioterapia di prima linea per malattia metastatica.

• Il periodo di washout tra l'ultimo giorno del trattamento precedente e l'inizio programmato del trattamento è il più lungo tra uno dei seguenti:

  • due settimane
  • durata del ciclo standard del regime precedente
  • 10 emivite per i farmaci sperimentali.
  • 30 giorni dall'ultima dose di ipilumumab o terapia PR1/PDL1.
• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento prima della registrazione (a meno che di grado 1, irreversibile e considerato non clinicamente significativo). La progressione deve essere documentata dopo la radioterapia se è stata somministrata all'unico sito di malattia misurabile.
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia. Tra l'ultima dose di radiazioni e la data di registrazione devono essere trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) (14 giorni per una singola frazione palliativa di radiazioni su una lesione non target). I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto tossico acuto da radiazioni prima della registrazione (a meno che di grado 1, irreversibile e considerato non clinicamente significativo).
• È consentito un precedente intervento chirurgico. Devono essere trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico maggiore e la data di registrazione (7 giorni per gli interventi minori), a condizione che si sia verificata la guarigione della ferita.

• Requisiti di laboratorio effettuati entro 7 giorni prima della registrazione:

  • GB ≥ 3,0 x 10^9/L
  • neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 10^9/L
  • piastrine ≥ 75 x 10^9/L
  • EUR ≤ 1,2
  • bilirubina ≤ 1,5 x UNL (limite normale superiore)
  • AST e ALT ≤ 3,0 x UNL o ≤ 5,0 x UNL se il paziente presenta metastasi epatiche
  • creatinina sierica ≤ 1,5 x UNL o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
  • fosfato sierico > 0,8 mMol/L (grado 0-1)
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima della registrazione e prima dei test considerati specifici dello studio
• Pazienti che non possono dare il consenso informato (es. i pazienti mentalmente incompetenti o quelli fisicamente incapaci come i pazienti in coma) non devono essere reclutati nello studio. I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante.
• La biopsia pre-trattamento deve essere eseguita entro 5 giorni lavorativi dalla registrazione e il trattamento deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla biopsia pre-trattamento (max. 10 giorni lavorativi dalla registrazione).

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni attivi o in corso che richiedono un trattamento attivo
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note. I pazienti trattati e con evidenza radiologica o clinica di metastasi cerebrali stabili sono idonei a condizione che siano stabili da almeno 3 mesi, siano asintomatici e non richiedano corticosteroidi (devono aver interrotto gli steroidi almeno 1 mese prima dell'ingresso).
• Pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altre terapie antitumorali o altri agenti sperimentali.
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con AdVAC, MG1MA3 o qualsiasi terapia mirata MAGE-A3.
• Donne in gravidanza o in allattamento. - Uomini e donne in età fertile che non accettano di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.

• Malattia grave o condizione medica che non consentirebbe al paziente di essere gestito secondo il protocollo, inclusi, ma non limitati a:

  1. Anamnesi di disturbo neurologico o psichiatrico significativo (ad es. disturbi psicotici incontrollati) che pregiudicherebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
  2. Infezione attiva incontrollata o grave (virale, batterica o fungina) o una storia di infezione opportunistica associata a uno stato di immunodeficienza.
  3. Immunodeficienza significativa dovuta a una malattia di base (ad es. HIV/AIDS noto) e/o medicinali (ad es. corticosteroidi sistemici).
  4. Disturbi mieloproliferativi noti che richiedono una terapia sistemica.
  5. Altre condizioni mediche che potrebbero essere aggravate dal trattamento in studio.
• Pazienti con condizioni cardiovascolari preesistenti non controllate e/o disfunzione cardiaca sintomatica.

• I pazienti con contatti familiari che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non sono idonei per l'ingresso nello studio a meno che non sia possibile prendere accordi di vita alternativi:

  1. Donne in gravidanza o che allattano un bambino
  2. Bambini < 12 mesi
  3. Chiunque abbia un'immunodeficienza significativa dovuta a una malattia di base (ad es. HIV/AIDS) e/o medicinali (ad es. corticosteroidi sistemici)
• Uso di farmaci antivirali, steroidi, agenti immunosoppressori (ciclosporina, interferone) o immunizzazione (incluso il vaccino antinfluenzale) entro 14 giorni prima della registrazione. Uso di farmaci antivirali, antipiastrinici o anticoagulanti che non possono essere interrotti entro 14 giorni dall'arruolamento.
• Pazienti con malattia/tumore che invade una struttura vascolare importante (ad es. arteria carotidea), ostruzione intestinale imminente correlata al tumore o ascite clinicamente significativa e/o a rapido accumulo, versamenti pericardici o pleurici.
• Pazienti con condizioni che possono aver provocato disfunzione splenica (ad es. splenectomia, anemia falciforme, radiazioni alla milza ≥ 20Gy, asplenismo congenito).
• Pazienti con dispnea di grado ≥ 2 e/o necessità di ossigeno supplementare. I pazienti con malattia polmonare importante devono completare un test di deambulazione di 6 minuti con stati O2 ≥ 90% per essere idonei