StartRIGHT: Eine Pilotforschungsstudie zur Diabetesdiagnose und -behandlung (StartRIGHT)

Diabetes wird in anerkannte Subtypen eingeteilt, die erhebliche Auswirkungen auf die Behandlung der Patienten haben. Die Behandlung von Typ-1-Diabetes (T1D), Typ-2-Diabetes (T2D) und Altersdiabetes junger Menschen (MODY) ist deutlich unterschiedlich und basiert auf deutlichen Unterschieden in der zugrunde liegenden Pathophysiologie. Der schwierige Teil dieser Schichtung ist die korrekte Diagnose des Subtyps, insbesondere bei jungen Erwachsenen. Die klare Unterscheidung zwischen T1D als schlank und jung und T2D als fettleibig und alt gilt angesichts des raschen Anstiegs der Fettleibigkeit in der Bevölkerung nicht mehr: T1D-Patienten können fettleibig sein und T2D-Patienten können jung diagnostiziert werden. Bei 90 % der MODY-Patienten wird T1D oder T2D fälschlicherweise diagnostiziert, da die Diagnose MODY selten in Betracht gezogen wird. Dies führt dazu, dass 7–15 % der jungen Erwachsenen mit Diabetes falsch eingestuft und falsch behandelt werden. Die anfängliche klinische Diagnose erfolgt nicht systematisch und wird, wenn sie einmal gestellt wurde, nur selten geändert. Eine Fehldiagnose von T2D oder MODY als T1D führt zu einer unnötigen anfänglichen Insulinbehandlung, die zu höheren Medikamenten-/Überwachungskosten, mehr Nebenwirkungen (Gewichtszunahme, Hypos) und Unannehmlichkeiten/Unzufriedenheit für den Patienten führt. Die Fehldiagnose von T1D als T2D oder MODY (Erstbehandlung mit Diät/Tabletten) führt zu einer schlechten Blutzuckerkontrolle, häufigem Kontakt für eine verstärkte Behandlung, ungeeigneten Insulinregimen und dem Risiko einer lebensbedrohlichen Ketoazidose.

Die Forscher haben eine optimierte Diagnosestrategie (ODS) entwickelt, die auf der Integration klinischer Informationen (ein validiertes klinisches Wahrscheinlichkeitsmodell), Biomarkern (GAD, Insel-Antigen-2 (IA2) und ZnT8-Autoantikörper) und genetischen Tests für MODY basiert. Dies hat das Potenzial, den Subtyp von Diabetes bei jungen Erwachsenen zu bestimmen, was zu einer verbesserten Behandlung und Pflege führt. Bevor eine umfassende RCT durchgeführt wird, um unser ODS im Vergleich zur Standardversorgung zu testen, müssen die Forscher zunächst diese Pilotstudie durchführen, um die Machbarkeit eines solchen Projekts zu beurteilen.

Ziele: Bewertung der Machbarkeit der Rekrutierung und Bindung für ein geplantes groß angelegtes RCT, Optimierung der Rekrutierungs- und Bindungsstrategien, Entwicklung und Bewertung der Protokolle und Verfahren, Test der Bereitstellung des ODS, Bewertung der Auswirkungen des ODS und Beschaffung von Pilotdaten zur Information der Stichprobe Größenberechnungen für das vorgeschlagene RCT. Potenzielle Teilnehmer werden aus der routinemäßigen klinischen Versorgung identifiziert, wobei Kliniker die Patienten allgemein über das Projekt informieren und um Erlaubnis für die Weitergabe ihrer Kontaktdaten an das Forschungsteam bitten. Eine Reihe von Empfehlungsstrategien werden bewertet und alle potenziellen Teilnehmer, die die Teilnahmekriterien zu erfüllen scheinen, werden zur Teilnahme eingeladen.

Zu den zu bewertenden Überweisungsstrategien gehören: Überweisung an das Forschungsteam durch Hausarzt/Praxisschwester/Diabetesfachkrankenschwester, regelmäßige Suche in der Datenbank der Hausarztpraxis, über das Pathologielabor nach erhöhtem Hba1c. Erstbesuch (1 Stunde): Die Teilnehmer treffen sich mit einem Mitglied der Forschung Team, das die Einwilligung einholt und Basisblutproben sowie demografische und Lebensqualitätsdaten sammelt. Die Teilnehmer werden mithilfe eines computergenerierten Randomisierungsplans entweder dem Interventions- oder dem Kontrollarm zugeteilt. Für Teilnehmer am Interventionsarm werden die Blutproben in der biochemischen Abteilung des Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust (RD&E NHS FT) auf HbA1c, C-Peptid und Inselautoantikörper (GAD, IA2 und ZnT8) analysiert, wobei DNA extrahiert und gespeichert wird ggf. für Gentests. Diese Blutergebnisse werden dann sofort in das ODS integriert, um Ärzten und Teilnehmern Rückmeldungen zu geben, die entsprechende nationale Richtlinien für die ODS-Diagnose (z. B. Die NICE-Richtlinien für Typ-1- oder Typ-2-Diabetes werden befolgt. Für Teilnehmer im Kontrollarm werden ihre aktuellen klinischen Merkmale aufgezeichnet und ihre Blutproben werden für zukünftige Analysen gespeichert. Am Ende ihrer Beteiligung an der Studie werden dann sowohl die aufgezeichneten klinischen Merkmale als auch die Ergebnisse der gelagerten Blutproben in das ODS integriert, um sowohl den Ärzten als auch den Teilnehmern Feedback zu geben.

Nachsorge (6-monatliche Intervalle über 3 Jahre): Die Teilnehmer werden dann über einen Zeitraum von 3 Jahren in 6-monatlichen Abständen nachuntersucht (wahlweise SMS, Telefon oder E-Mail), um das Engagement der Teilnehmer aufrechtzuerhalten und die Erfassung von Details zur aktuellen Behandlung zu ermöglichen. Behandlungsänderungen und Häufigkeit von Hypoglykämien. Ergebnisse routinemäßig erhobener HbA1c-Werte werden aus der klinischen Praxis gewonnen.

Nach drei Jahren werden die Teilnehmer erneut vom Forschungsteam zur Entnahme einer weiteren Blutprobe, Einzelheiten zur endgültigen Behandlung und zur Messung der Lebensqualität untersucht. Damit endet ihre Teilnahme. Am Ende der Studie werden individuelle Ergebnisse des ODS für diejenigen im Kontrollarm (Standardversorgung) generiert und an Kliniker und Teilnehmer zurückgemeldet.

Allen Teilnehmern wird eine eindeutige Studien-ID zugewiesen. Unter dieser ID-Nummer werden alle erhobenen Daten erfasst und gespeichert. Die Daten werden zunächst auf einem studienspezifischen Datenerfassungsformular (DCF) aufgezeichnet. Die Daten werden dann in einer studienspezifischen Datenbank aufgezeichnet. Gedruckte/gescannte Kopien werden in der studienspezifischen Site-Datei gespeichert. Die Daten werden vor der Analyse auf Unstimmigkeiten und fehlende Daten überprüft.

Zu den Basisdaten gehören: persönliche Identifikatoren, Anthropometrie, Diabetes- und Medikamentenanamnese sowie Blutbiochemie. Für den Zugriff auf medizinische Aufzeichnungen wird eine Genehmigung eingeholt, sofern dies für Diabetesdaten erforderlich ist, die für die Teilnahme am Projekt relevant sind.

Alle Teilnehmerdaten werden in einem Link-anonymisierten Format gespeichert. Die Forschungs- und Probendaten der Teilnehmer werden durch eindeutige Studien-ID-Nummern identifiziert und alle Daten werden auf passwortgeschützten Computern gespeichert. Nur der CI oder ein bestimmtes Mitglied des Forschungsteams hat Zugriff auf personenbezogene Daten.

Datenspeicherung und -archivierung: Alle Einwilligungs- und Papierdatenerfassungsformulare werden auf Datenträger gescannt und für die Dauer des Projekts in verschlossenen Aktenschränken im ECRF mit kontrolliertem Zugang aufbewahrt. Papierkopien werden geschreddert. Sollte aus diesem Projekt ein vollständiges RCT entwickelt werden, werden die Daten und Proben der Teilnehmer übertragen und für die Analyse in der größeren Studie verwendet. Wenn die RCT am Ende dieser Studie noch nicht begonnen hat, werden die verbleibenden Proben und Daten zur sicheren Aufbewahrung an die Peninsula Research Bank (PRB) übertragen.

Probenanalyse: Blutproben werden vor Ort in der Abteilung für Blutwissenschaften des RD&E NHS FT auf HbA1c, C-Peptid und Inselautoantikörper (GAD, IA2 und ZnT8) analysiert. Gegebenenfalls wird DNA extrahiert und für Gentests aufbewahrt.

Primäre Ergebnismaße: Zeit bis zur optimalen Behandlung nach der Diagnose. Die optimale Behandlung wird bei der Nachbeobachtung nach 3 Jahren auf der Grundlage davon bestimmt, ob Insulin erforderlich ist oder nicht (unter Verwendung von C-Peptid-Tests bei Insulin und HbA1c-Tests bei Nicht-Insulin). Wenn kein Insulin erforderlich ist, wird die optimale Behandlung anhand der Behandlungsrichtlinien für T2D oder den diagnostizierten MODY-Subtyp ermittelt. Die Behandlung wird alle 6 Monate bis zu 3 Jahren aufgezeichnet.

Sekundäre Ergebnismaße: Mittlere Blutzuckerkontrolle in den ersten 3 Jahren nach der Diagnose, Patientenzufriedenheit, Anzahl der Unterzuckerungen, Gewichtsveränderung.

Statistiken und Leistungsberechnungen Das Ziel dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit einer zukünftigen RCT zu bestimmen, nicht darin, klinische Unterschiede festzustellen. Die Ermittler haben daher einen pragmatischen Ansatz gewählt, der auf der Anzahl potenzieller Rekruten basiert, die über einen Zeitraum von einem Jahr verfügbar sind. Die Forscher schätzen, dass in Exeter und Umgebung jedes Jahr 220 Menschen diagnostiziert werden. Die Prüfer werden alle Patienten, die die Zulassungskriterien erfüllen, zur Teilnahme einladen. Dies wird es uns ermöglichen, eine realistische Rekrutierungsrate zu ermitteln und Schätzungen der Fehlklassifizierungsraten zu erhalten, um die vollständige RCT zu informieren. Daher wird die Analyse ausschließlich auf deskriptive Statistiken beschränkt

Ethische Überlegungen: Die Forscher haben die möglichen ethischen Überlegungen mit Mitgliedern unseres PRB-Lenkungsausschusses besprochen und sie wie folgt angesprochen:

Blutentnahme: Ein routinemäßiger Bestandteil der Diabetesbehandlung, kann zu leichten Schmerzen und Blutergüssen führen. Die Risiken werden durch die Entnahme von Blutentnahmen durch Mitarbeiter mit Erfahrung in Venenpunktionsverfahren minimiert. Patientenbelastung: Die Teilnahme umfasst 2 Blutproben (im Abstand von 3 Jahren) und 5 Folgekontakte über den Zeitraum von 3 Jahren (per Telefon/E-Mail/SMS nach Wahl des Teilnehmers). Dies wurde nicht als übermäßig belastend angesehen. Sofortiges/verzögertes ODS-Feedback: Nach einer ausführlichen Diskussion über die Akzeptanz eines sofortigen oder verzögerten Feedbacks der ODS-Ergebnisse waren unsere Laienmitglieder der Meinung, dass die Rückmeldung der ODS-Ergebnisse verzögert werden würde, wenn man bedenkt, dass alle Teilnehmer eine Behandlung auf der Grundlage der aktuellen klinischen und NICE-Richtlinien erhalten würden akzeptabel.

Austritt der Probanden: Die Probanden werden darüber informiert, dass es ihnen jederzeit freisteht, aus der Studie auszusteigen, bis die Proben und Daten kodiert, aber nicht anonymisiert sind. Wenn die Proben vollständig anonymisiert sind, können die Teilnehmer ihre Teilnahme trotzdem zurückziehen, ihre Proben und zugehörigen Daten werden jedoch zur Verwendung in der Analyse aufbewahrt.

Studienmanagement: Die Studie wird von der Exeter Clinical Research Facility des National Institute of Health Research (NIHR) verwaltet, die Infrastrukturunterstützung bietet und die Rekrutierung und Probenentnahme erleichtert.

Zeitrahmen: 4 Jahre. Dies ist für eine Pilotstudie eine relativ lange Zeit und notwendig, um die Datenerfassung von jedem Teilnehmer über einen Zeitraum von drei Jahren zu ermöglichen und eine klinisch relevante Definition der optimalen Behandlung zu liefern.

Sämtliche Kosten werden durch bestehende Forschungsmittel gedeckt:

Die Kosten für die Probenanalyse (HbA1c/Serum-C-Peptid, Inselautoantikörper (GAD, IA2 und ZnT8) und gegebenenfalls Genotypisierung) werden durch die bestehende Welcome Trust Senior Investigator-Auszeichnung des CI abgedeckt. Die Kosten für die Serviceunterstützung werden von der NIHR Exeter Clinical Research Facility übernommen.

Projektentwicklung und Benutzereinbindung: Das Studienteam hat Zugang zur Benutzervertretergruppe der NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). Im Einklang mit der PCPI-Strategie (NHS Patient Carer and Public Involvement) lädt das ECRF Benutzervertreter ein, zur Entwicklung verschiedener Projekte in seinem Portfolio beizutragen. Diese Personen haben vereinbart, den Kontakt aufrechtzuerhalten, und es wurden regelmäßige Treffen vereinbart, bei denen Forscher die Entwicklung aktueller Projekte innerhalb des ECRF besprechen.

Meldung unerwünschter Wirkungen: Dies ist eine Studie mit geringem Risiko und es ist nicht zu erwarten, dass die an diesem Projekt beteiligten Teilnehmer unerwünschten Wirkungen ausgesetzt sein werden, abgesehen von leichten Blutergüssen durch die Blutprobenentnahme. Das CI wird innerhalb von 24 Stunden über alle unerwünschten Auswirkungen informiert und diese werden gemäß den lokalen F&E-SOPs des NHS mit einer Kopie jedes Formulars zu unerwünschten Ereignissen gemeldet, das in der Datei des Projektstandorts gespeichert ist.

Teilnehmer-Feedback: Abhängig vom Randomisierungsarm wird das Feedback des ODS sofort oder am Ende der Studie an die Teilnehmer und ihren Hausarzt zurückgemeldet. Sollte sich ein biochemisches, immunologisches oder genetisches Ergebnis möglicherweise auf die klinische Versorgung auswirken, werden die Ergebnisse zunächst mit dem klinischen Direktor des ECRF besprochen und es kann beschlossen werden, den Hausarzt oder das Gesundheitsteam des einzelnen Teilnehmers zu kontaktieren. Eine entsprechende Erklärung ist in der Einwilligungserklärung enthalten.

Verbreitung/Umsetzung der Forschung: Die Ergebnisse werden aufgeschrieben und zur Veröffentlichung in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review eingereicht. Abstracts werden auf nationalen und internationalen Konferenzen eingereicht.

Mögliche Auswirkungen und Nutzen der Forschung: kurzfristig – die Forscher hoffen, die notwendigen Informationen für die Durchführung einer endgültigen RCT zu erhalten. Längerfristige Beweise dafür, dass das ODS die Diagnose und Behandlung von Patienten mit diagnostiziertem Diabetes verbessern kann, werden zu einer verbesserten Behandlung und Lebensqualität der Patienten sowie zu einer Reduzierung der NHS-Kosten führen, die mit unangemessener Behandlung und Überwachung sowie Komplikationsraten verbunden sind.

Ende der Studie: Die Studie endet, wenn alle Erst- und Folgedaten von allen Teilnehmern gesammelt und analysiert wurden.