StartRIGHT: een proefonderzoek over diabetesdiagnose en -behandeling (StartRIGHT)

Diabetes is gestratificeerd in erkende subtypes met belangrijke implicaties voor de behandeling van patiënten. De behandeling van diabetes type 1 (T1D), diabetes type 2 (T2D) en ouderdomsdiabetes bij jongeren (MODY) is duidelijk verschillend en gebaseerd op duidelijke verschillen in onderliggende pathofysiologie. Het moeilijke deel van deze stratificatie is het correct diagnosticeren van het subtype, vooral bij jonge volwassenen. Het duidelijke onderscheid tussen T1D als slank en jong, en T2D als zwaarlijvig en oud, gaat niet langer op met de snelle toename van obesitas in de bevolking: T1D-patiënten kunnen zwaarlijvig zijn en T2D-patiënten kunnen jong worden gediagnosticeerd. 90% van de MODY-patiënten wordt verkeerd gediagnosticeerd met T1D of T2D, aangezien de diagnose MODY zelden wordt overwogen. Dit heeft tot gevolg dat 7-15% van de jongvolwassenen met diabetes verkeerd wordt geclassificeerd en verkeerd wordt behandeld. De initiële klinische diagnose is niet systematisch en eenmaal gesteld wordt deze zelden veranderd. Verkeerde diagnose van T2D of MODY als T1D resulteert in onnodige initiële insulinebehandeling, wat leidt tot hogere medicijn-/monitoringkosten, meer bijwerkingen (gewichtstoename, hypo's) en ongemak/ontevredenheid van de patiënt. Verkeerde diagnose van T1D als T2D, of MODY (dieet/tabletten voor eerste behandeling), resulteert in slechte glykemische controle, frequent contact voor verhoogde behandeling, ongepaste insulineregimes en het risico op levensbedreigende ketoacidose.

De onderzoekers hebben een geoptimaliseerde diagnostische strategie (ODS) ontwikkeld op basis van de integratie van klinische informatie (een gevalideerd klinisch waarschijnlijkheidsmodel), biomarkers (GAD, Islet-antigeen-2 (IA2) en ZnT8 auto-antilichamen) en genetische tests voor MODY. Dit heeft het potentieel om het subtype diabetes bij jonge volwassenen te bepalen, wat leidt tot verbeterde behandeling en zorg. Alvorens een uitgebreide RCT uit te voeren om onze ODS te toetsen aan de standaardzorg, moeten de onderzoekers eerst deze pilotstudie uitvoeren om de haalbaarheid van een dergelijk project te beoordelen.

Doelstellingen: de haalbaarheid beoordelen van werving en behoud voor een voorgestelde grootschalige RCT, strategieën voor werving en behoud optimaliseren, de protocollen en procedures ontwikkelen en beoordelen, de levering van de ODS testen, de impact van de ODS beoordelen en proefgegevens verkrijgen om de steekproef te informeren grootteberekeningen voor de voorgestelde RCT Potentiële deelnemers zullen worden geïdentificeerd uit de routinematige klinische zorg, waarbij clinici patiënten in algemene termen over het project informeren en toestemming vragen om hun contactgegevens door te geven aan het onderzoeksteam. Een reeks verwijzingsstrategieën zal worden beoordeeld en alle potentiële deelnemers die aan de toelatingscriteria lijken te voldoen, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen.

Te beoordelen verwijsstrategieën zijn onder meer: ​​verwijzing naar onderzoeksteam door huisarts/praktijkverpleegkundige/diabetesverpleegkundige, regelmatig doorzoeken van huisartsenpraktijkdatabase, via pathologielaboratorium na verhoogd Hba1c Eerste bezoek (1 uur): deelnemers ontmoeten een lid van het onderzoek team dat toestemming zal verkrijgen en baseline bloedmonsters, demografische en QoL-gegevens zal verzamelen. Deelnemers worden gerandomiseerd naar de interventie- of controle-arm met behulp van een door de computer gegenereerd randomisatieschema. Voor deelnemers aan de interventiearm zullen de bloedmonsters worden geanalyseerd op de Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust (RD&E NHS FT) Biochemie-afdeling voor HbA1c, C-peptide en eilandjes auto-antilichamen (GAD, IA2 en ZnT8) met geëxtraheerd en opgeslagen DNA voor genetische testen indien van toepassing. Deze bloedresultaten zullen dan onmiddellijk worden opgenomen in de ODS voor feedback aan clinici en deelnemers met aanbevelingen die passen bij de nationale richtlijnen voor de ODS-diagnose (bijv. NICE-richtlijnen voor diabetes type 1 of type 2) worden gevolgd. Voor deelnemers aan de controlearm worden hun huidige klinische kenmerken geregistreerd en worden hun bloedmonsters opgeslagen voor toekomstige analyse. Aan het einde van hun betrokkenheid bij het onderzoek zullen zowel geregistreerde klinische kenmerken als resultaten van opgeslagen bloedmonsters worden opgenomen in de ODS voor feedback aan zowel clinici als deelnemers.

Follow-up (6 maandelijkse intervallen gedurende 3 jaar): Deelnemers zullen vervolgens worden opgevolgd met 6 maandelijkse intervallen gedurende een periode van 3 jaar (keuze uit sms, telefoon of e-mail) om de betrokkenheid van de deelnemers te behouden en het verzamelen van details van de huidige behandeling mogelijk te maken, veranderingen in behandeling en frequentie van hypoglykemie. Resultaten van routinematig verzamelde HbA1cs zullen worden verkregen uit de klinische praktijk.

Na 3 jaar zullen de deelnemers opnieuw worden gezien door het onderzoeksteam voor het afnemen van een nieuw bloedmonster, details van de uiteindelijke behandeling en metingen van de kwaliteit van leven. Hiermee wordt hun deelname beëindigd. Aan het einde van het onderzoek zullen individuele resultaten van de ODS voor degenen in de controlearm (standaardzorg) worden gegenereerd en teruggekoppeld naar clinici en deelnemers.

Alle deelnemers krijgen een uniek studie-ID toegewezen. Alle verzamelde gegevens worden geregistreerd en opgeslagen onder dit ID-nummer. Gegevens worden in eerste instantie vastgelegd op een studiespecifiek gegevensverzamelingsformulier (DCF). De gegevens worden vervolgens opgenomen in een studiespecifieke database. Harde/gescande kopieën worden opgeslagen in het studiespecifieke sitebestand. Gegevens worden voorafgaand aan de analyse gescreend op discrepanties en ontbrekende gegevens.

Basisgegevens omvatten: persoonlijke identificatiegegevens, antropometrie, diabetes en medicatiegeschiedenis en bloedbiochemie. Er zal toestemming worden verkregen voor toegang tot medische notities als dit nodig is voor diabetesgegevens die relevant zijn voor deelname aan het project.

Alle deelnemersgegevens worden bewaard in een link-geanonimiseerd formaat, de onderzoeks- en monstergegevens van deelnemers worden geïdentificeerd door unieke studie-ID-nummers en alle gegevens worden bewaard op met een wachtwoord beveiligde computers. Alleen de CI of het aangewezen lid van het onderzoeksteam heeft toegang tot persoonlijk identificeerbare gegevens.

Gegevensopslag en -archivering: alle toestemmingsformulieren en papieren gegevensverzamelingsformulieren worden gescand op schijven en opgeslagen in afgesloten archiefkasten binnen het ECRF met gecontroleerde toegang voor de duur van het project. Papieren kopieën worden versnipperd. Mocht er op basis van dit project een volledige RCT worden ontwikkeld, dan zullen deelnemersgegevens en monsters worden overgedragen en gebruikt voor analyse in het grotere onderzoek. Als aan het einde van dit onderzoek de RCT nog niet is gestart, zullen de resterende monsters en gegevens voor bewaring worden overgedragen aan de Peninsula Research Bank (PRB).

Monsteranalyse: Bloedmonsters zullen worden geanalyseerd op HbA1c, C-peptide en auto-antilichamen van de eilandjes (GAD, IA2 en ZnT8) ter plaatse op de RD&E NHS FT bloedwetenschappenafdeling. DNA zal worden geëxtraheerd en opgeslagen voor genetische tests, indien van toepassing.

Primaire uitkomstmaten: Tijd tot optimale behandeling na diagnose. De optimale behandeling zal na 3 jaar follow-up worden bepaald op basis van het al dan niet nodig hebben van insuline (met behulp van C-peptidetesten indien insuline wordt gebruikt en HbA1c-testen indien geen insuline wordt gebruikt). Als er geen insuline nodig is, wordt de optimale behandeling bepaald aan de hand van de behandelrichtlijnen voor T2D of het subtype MODY gediagnosticeerd. De behandeling wordt 6-maandelijks tot 3 jaar geregistreerd.

Secundaire uitkomstmaten: gemiddelde glykemische controle gedurende de eerste 3 jaar na diagnose, patiënttevredenheid, aantal hypo's, gewichtsverandering.

Statistieken en powerberekeningen Het doel van deze studie is om de haalbaarheid van een toekomstige RCT te bepalen, niet om klinische verschillen vast te stellen. De onderzoekers hebben daarom gekozen voor een pragmatische aanpak op basis van het aantal potentiële rekruten dat over een periode van een jaar beschikbaar is. De onderzoekers schatten dat er in Exeter en omgeving jaarlijks 220 mensen worden gediagnosticeerd. De onderzoekers nodigen alle patiënten die voldoen aan de toelatingscriteria uit om deel te nemen. Dit stelt ons in staat om een ​​realistisch rekruteringspercentage te bepalen en schattingen te verkrijgen van percentages van misclassificatie om de volledige RCT te informeren. Daarom zal de analyse beperkt blijven tot alleen beschrijvende statistieken

Ethische overwegingen: De onderzoekers hebben de mogelijke ethische overwegingen besproken met leden van onze PRB-stuurgroep en hebben deze als volgt aangepakt:

Bloedafname: een routinematig onderdeel van diabeteszorg, kan leiden tot lichte pijn en blauwe plekken. Patiëntbelasting: deelname omvat 2 bloedafnames (3 jaar uit elkaar) en 5 vervolgcontacten gedurende de periode van 3 jaar (via telefoon/e-mail/sms naar keuze van de deelnemer). Dit werd niet als onnodig belastend beschouwd. Onmiddellijke/vertraagde ODS-feedback: na veel discussie over de aanvaardbaarheid van onmiddellijke of uitgestelde feedback van resultaten van de ODS, waren onze lekenleden van mening dat, aangezien alle deelnemers een behandeling zouden krijgen op basis van de huidige klinische en NICE-richtlijnen, de vertraging in feedback van ODS-resultaten zou zijn aanvaardbaar.

Terugtrekking van proefpersonen: Proefpersonen zullen worden geïnformeerd dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken totdat de monsters en gegevens zijn gecodeerd maar niet geanonimiseerd. Wanneer monsters volledig geanonimiseerd zijn, kunnen de deelnemers zich nog steeds terugtrekken, maar hun monsters en bijbehorende gegevens worden bewaard voor gebruik in analyse.

Studiebeheer: De studie zal worden beheerd door de National Institute of Health's Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility die infrastructuurondersteuning biedt en werving en monsterverzameling vergemakkelijkt.

Tijdschaal: 4 jaar. Dit is een relatief lange tijd voor een pilootstudie en is nodig om gegevensverzameling van elke deelnemer over een periode van 3 jaar mogelijk te maken om een ​​klinisch relevante definitie van optimale behandeling te geven.

Alle kosten worden gedekt door bestaande onderzoeksgelden:

De kosten voor monsteranalyse (HbA1c/serum-c-peptide, auto-antilichamen van eilandjes (GAD, IA2 en ZnT8) en genotypering waar van toepassing) zullen worden gedekt door de bestaande Welcome Trust senior Investigator-onderscheiding van het CI. De kosten voor serviceondersteuning worden geleverd door de NIHR Exeter Clinical Research Facility.

Projectontwikkeling en gebruikersbetrokkenheid: Het onderzoeksteam krijgt toegang tot de gebruikersvertegenwoordigende groep van de NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). In overeenstemming met de NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI)-strategie nodigt de ECRF gebruikersvertegenwoordigers uit om bij te dragen aan de ontwikkeling van verschillende projecten binnen haar portfolio. Deze personen hebben afgesproken om contact te onderhouden en er zijn regelmatig bijeenkomsten georganiseerd waar onderzoekers de ontwikkeling van lopende projecten binnen het ECRF bespreken.

Bijwerkingen melden: Dit is een studie met een laag risico en er wordt niet verwacht dat deelnemers die betrokken zijn bij dit project nadelige effecten zullen ondervinden, behalve lichte kneuzingen door bloedafname. De CI wordt binnen 24 uur op de hoogte gebracht van eventuele nadelige effecten en deze worden gerapporteerd volgens lokale NHS R&D SOP's met een kopie van elk formulier voor ongewenste voorvallen dat is opgeslagen in het dossier van de projectlocatie.

Feedback van deelnemers: Afhankelijk van de randomisatie-arm wordt feedback van de ODS onmiddellijk of aan het einde van het onderzoek teruggekoppeld naar de deelnemers en hun huisarts. Mocht een immunologisch of genetisch biochemisch resultaat mogelijk van invloed zijn op de klinische zorg, dan zullen de resultaten in eerste instantie worden besproken met de klinische directeur van het ECRF en er kan worden besloten om contact op te nemen met de huisarts of het zorgteam van de individuele deelnemer. Een verklaring hierover is opgenomen in het toestemmingsformulier.

Verspreiding/implementatie van onderzoek: de resultaten worden opgeschreven en ingediend voor publicatie in een collegiaal getoetst tijdschrift. Abstracts zullen worden voorgelegd aan nationale en internationale conferenties.

Potentiële impact en voordeel van het onderzoek: korte termijn - de onderzoekers hopen de nodige informatie te verkrijgen om een ​​definitieve RCT uit te voeren. Bewijs op langere termijn dat de ODS de diagnose en behandeling van patiënten met de diagnose diabetes kan verbeteren, zal leiden tot een betere behandeling en kwaliteit van leven voor patiënten en een vermindering van de NHS-kosten die gepaard gaan met ongepaste behandeling en monitoring en complicaties.

Einde van het onderzoek: het onderzoek is voltooid wanneer alle initiële en vervolggegevens van alle deelnemers zijn verzameld en geanalyseerd.