StartRIGHT: uno studio di ricerca pilota sulla diagnosi e il trattamento del diabete (StartRIGHT)

Il diabete è stratificato in sottotipi riconosciuti con importanti implicazioni per il trattamento dei pazienti. Il trattamento del diabete di tipo 1 (T1D), del diabete di tipo 2 (T2D) e del diabete giovanile ad insorgenza nella maturità (MODY) è nettamente diverso e si basa su chiare differenze nella fisiopatologia sottostante. La parte difficile di questa stratificazione è diagnosticare correttamente il sottotipo soprattutto nei giovani adulti. La chiara differenziazione tra T1D come magro e giovane e T2D come obeso e anziano, non è più valida con il rapido aumento dell'obesità nella popolazione: i pazienti con T1D possono essere obesi e i pazienti con T2D possono essere diagnosticati giovani. Al 90% dei pazienti MODY viene diagnosticata erroneamente T1D o T2D poiché la diagnosi di MODY viene raramente considerata. Ciò comporta che il 7-15% dei giovani adulti con diabete venga classificato e trattato in modo errato. La diagnosi clinica iniziale non è sistematica e una volta formulata raramente viene cambiata. Una diagnosi errata di T2D o MODY come T1D si traduce in un trattamento insulinico iniziale non necessario che porta a costi più elevati di farmaci/monitoraggio, più effetti collaterali (aumento di peso, ipossia) e disagio/insoddisfazione del paziente. Una diagnosi errata di T1D come T2D, o MODY (dieta/compresse di trattamento iniziale), si traduce in scarso controllo glicemico, frequenti contatti per un aumento del trattamento, regimi insulinici inappropriati e rischio di chetoacidosi pericolosa per la vita.

I ricercatori hanno sviluppato una strategia diagnostica ottimizzata (ODS) basata sull'integrazione di informazioni cliniche (un modello di probabilità clinica convalidato), biomarcatori (GAD, antigene isolotto-2 (IA2) e autoanticorpi ZnT8) e test genetici per MODY. Questo ha il potenziale per determinare il sottotipo di diabete nei giovani adulti, portando a cure e trattamenti migliori. Prima di intraprendere un RCT completo per testare la nostra ODS rispetto alle cure standard, gli investigatori devono prima intraprendere questo studio pilota per valutare la fattibilità di tale progetto.

Obiettivi: valutare la fattibilità del reclutamento e del mantenimento per un RCT proposto su larga scala, ottimizzare le strategie di reclutamento e mantenimento, sviluppare e valutare i protocolli e le procedure, testare la consegna dell'ODS, valutare l'impatto dell'ODS e ottenere dati pilota per informare il campione calcoli delle dimensioni per l'RCT proposto I potenziali partecipanti saranno identificati dalle cure cliniche di routine, con i medici che informano i pazienti del progetto in termini generali e chiedono il permesso per i loro dettagli di contatto da trasmettere al gruppo di ricerca. Verrà valutata una serie di strategie di riferimento e tutti i potenziali partecipanti che sembrano soddisfare i criteri di ammissione saranno invitati a partecipare.

Le strategie di riferimento da valutare includeranno: rinvio al gruppo di ricerca da parte di medico di base/infermiere di pratica/infermiere specializzato in diabete, ricerche regolari nel database della pratica medica, tramite il laboratorio di patologia dopo Hba1c elevato Visita iniziale (I ora): i partecipanti incontreranno un membro della ricerca team che otterrà il consenso e raccoglierà campioni di sangue di base, dati demografici e QoL. I partecipanti saranno randomizzati all'intervento o al braccio di controllo utilizzando un programma di randomizzazione generato dal computer. Per i partecipanti al braccio di intervento i campioni di sangue saranno analizzati presso il dipartimento di biochimica del Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust (RD&E NHS FT) per HbA1c, peptide C e autoanticorpi delle isole (GAD, IA2 e ZnT8) con DNA estratto e conservato per i test genetici, se del caso. Questi risultati del sangue verranno quindi immediatamente incorporati nell'ODS per il feedback ai medici e ai partecipanti con raccomandazioni che si appropriano delle linee guida nazionali per la diagnosi di ODS (ad es. le linee guida NICE per il diabete di tipo 1 o di tipo 2). Per i partecipanti al braccio di controllo verranno registrate le loro attuali caratteristiche cliniche e i loro campioni di sangue verranno conservati per analisi future. Al termine del loro coinvolgimento nello studio, sia le caratteristiche cliniche registrate che i risultati dei campioni di sangue conservati verranno quindi incorporati nell'ODS per il feedback sia ai medici che ai partecipanti.

Follow-up (intervalli mensili 6 su 3 anni): i partecipanti verranno quindi seguiti a intervalli mensili 6 su un periodo di 3 anni (scelta data di testo, telefono o e-mail) per mantenere il coinvolgimento dei partecipanti e consentire la raccolta di dettagli del trattamento in corso, modifiche del trattamento e frequenza dell'ipoglicemia. I risultati di HbA1cs raccolti routinariamente saranno ottenuti dalla pratica clinica.

A 3 anni, i partecipanti saranno visti di nuovo dal gruppo di ricerca per la raccolta di un ulteriore campione di sangue, i dettagli del trattamento finale e le misurazioni della qualità della vita. Questo porrà fine alla loro partecipazione. Alla fine dello studio i risultati individuali dell'ODS per quelli nel braccio di controllo (cure standard) verranno generati e inviati ai medici e ai partecipanti.

A tutti i partecipanti verrà assegnato un ID studio univoco. Tutti i dati raccolti saranno registrati e conservati sotto questo numero ID. I dati verranno inizialmente registrati su un modulo di raccolta dati specifico per lo studio (DCF). I dati verranno quindi registrati su un database specifico dello studio. Le copie cartacee/scansionate verranno archiviate nel file del sito specifico dello studio. I dati verranno sottoposti a screening per discrepanze e dati mancanti prima dell'analisi.

I dati di riferimento includeranno: identificatori personali, antropometria, storia del diabete e dei farmaci e biochimica del sangue. Sarà ottenuto il permesso di accedere alle note mediche qualora ciò fosse necessario per i dati sul diabete rilevanti per la partecipazione al progetto.

Tutti i dati dei partecipanti saranno conservati in un formato anonimizzato tramite collegamento, i dati di ricerca e di campionamento dei partecipanti saranno identificati da numeri ID di studio univoci e tutti i dati saranno conservati su computer protetti da password. Solo l'IC o il membro del gruppo di ricerca designato avrà accesso ai dati personali identificabili.

Conservazione e archiviazione dei dati: tutti i moduli di raccolta dati cartacei e di consenso verranno scansionati su dischi e archiviati in schedari chiusi a chiave all'interno dell'ECRF ad accesso controllato per la durata del progetto. Le copie cartacee saranno triturate. Se da questo progetto dovesse essere sviluppato un RCT completo, i dati ei campioni dei partecipanti verranno trasferiti e utilizzati per l'analisi nello studio più ampio. Se alla fine di questo studio l'RCT non è ancora stato avviato, i campioni e i dati rimanenti verranno trasferiti per essere custoditi alla Peninsula Research Bank (PRB).

Analisi del campione: i campioni di sangue saranno analizzati per HbA1c, C-peptide e autoanticorpi delle isole (GAD, IA2 e ZnT8) in loco presso il dipartimento di scienze del sangue RD&E NHS FT. Il DNA verrà estratto e conservato per i test genetici, se del caso.

Misure di esito primario: tempo per il trattamento ottimale dopo la diagnosi. Il trattamento ottimale sarà determinato a 3 anni di follow-up sulla base della necessità o meno di insulina (utilizzando il test del peptide C se in insulina e il test HbA1c se non in insulina). Se l'insulina non è necessaria, il trattamento ottimale sarà determinato utilizzando le linee guida terapeutiche per il T2D o il sottotipo di MODY diagnosticato. Il trattamento verrà registrato semestralmente fino a 3 anni.

Misure di esito secondarie: controllo glicemico medio nei primi 3 anni dopo la diagnosi, soddisfazione del paziente, numero di ipoglicemia, variazione di peso.

Statistiche e calcoli di potenza Lo scopo di questo studio è determinare la fattibilità per un futuro RCT, non determinare differenze cliniche. Gli investigatori hanno quindi adottato un approccio pragmatico basato sul numero di potenziali reclute disponibili nell'arco di un anno. Gli investigatori stimano che 220 persone vengano diagnosticate all'anno a Exeter e nell'area circostante. Gli investigatori inviteranno tutti i pazienti che soddisfano i criteri di ammissione a partecipare. Questo ci consentirà di determinare un tasso di reclutamento realistico e ottenere stime dei tassi di errata classificazione per informare l'intero RCT. Pertanto, l'analisi sarà limitata alle sole statistiche descrittive

Considerazioni etiche: gli investigatori hanno discusso le potenziali considerazioni etiche con i membri del nostro comitato direttivo PRB e le hanno affrontate come segue:

Prelievo di sangue: una parte di routine della cura del diabete, può provocare lieve dolore e lividi, rischi ridotti al minimo dal prelievo effettuato da personale esperto nelle procedure di prelievo venoso. Carico del paziente: la partecipazione prevede 2 prelievi di sangue (a distanza di 3 anni) e 5 contatti di follow-up nel periodo di 3 anni (tramite la scelta del partecipante di telefono/e-mail/messaggio). Questo non è stato considerato eccessivamente gravoso. Feedback immediato/differito sull'ODS: a seguito di un'ampia discussione sull'accettabilità del feedback immediato o ritardato dei risultati dell'ODS, i nostri membri profani hanno ritenuto che, considerando che tutti i partecipanti avrebbero ricevuto un trattamento basato sulle attuali linee guida cliniche e NICE, il ritardo nel feedback dei risultati dell'ODS sarebbe stato accettabile.

Ritiro del soggetto: i soggetti saranno informati che sono liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento fino a quando i campioni e i dati non saranno codificati ma non resi anonimi. Quando i campioni saranno completamente resi anonimi, i partecipanti potranno comunque ritirarsi, ma i loro campioni e i dati associati verranno conservati per l'uso nell'analisi.

Gestione dello studio: lo studio sarà gestito dall'Exeter Clinical Research Facility del National Institute of Health's Research (NIHR) che fornisce supporto infrastrutturale e facilita il reclutamento e la raccolta di campioni.

Tempo: 4 anni. Questo è un tempo relativamente lungo per uno studio pilota ed è necessario per consentire la raccolta di dati da ciascun partecipante, per un periodo di 3 anni, per fornire una definizione clinicamente rilevante di trattamento ottimale.

Tutti i costi saranno coperti dai fondi di ricerca esistenti:

I costi di analisi del campione (HbA1c/Siero c-peptide, autoanticorpi delle isole (GAD, IA2 e ZnT8) e genotipizzazione ove appropriato) saranno coperti dall'attuale premio Welcome Trust senior Investigator dell'IC. I costi di supporto del servizio saranno forniti dal NIHR Exeter Clinical Research Facility.

Sviluppo del progetto e coinvolgimento degli utenti: il gruppo di studio avrà accesso al gruppo di rappresentanti degli utenti del NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF). In linea con la strategia NHS Patient Carer and Public Involvement (PCPI), l'ECRF invita i rappresentanti degli utenti a contribuire allo sviluppo di vari progetti all'interno del suo portafoglio. Queste persone hanno accettato di mantenere i contatti e sono stati stabiliti incontri regolari in cui i ricercatori discutono lo sviluppo dei progetti in corso all'interno dell'ECRF.

Segnalazione di effetti avversi: questo è uno studio a basso rischio e non si prevede che i partecipanti coinvolti in questo progetto saranno soggetti a effetti avversi, oltre a lievi lividi dovuti alla raccolta di campioni di sangue. L'IC sarà informato di eventuali effetti avversi entro 24 ore e saranno segnalati seguendo le SOP di R&S del NHS locale con una copia di qualsiasi modulo di evento avverso memorizzato nel file del sito del progetto.

Feedback dei partecipanti: a seconda del braccio di randomizzazione, il feedback dell'ODS verrà inviato ai partecipanti e al loro medico di famiglia immediatamente o alla fine dello studio. Qualora qualsiasi risultato biochimico immunologico o genetico abbia un potenziale impatto sull'assistenza clinica, i risultati saranno inizialmente discussi con il direttore clinico dell'ECRF e si potrà decidere di contattare il medico di famiglia o il team sanitario dei singoli partecipanti. Una dichiarazione in tal senso è inclusa nel modulo di consenso.

Diffusione/implementazione della ricerca: i risultati saranno redatti e presentati per la pubblicazione in una rivista peer-reviewed. Gli abstract saranno presentati a convegni nazionali e internazionali.

Impatto potenziale e beneficio della ricerca: a breve termine: i ricercatori sperano di ottenere le informazioni necessarie per condurre un RCT definitivo. L'evidenza a lungo termine che l'ODS può migliorare la diagnosi e il trattamento per i pazienti con diagnosi di diabete porterà a un miglioramento del trattamento e della qualità della vita per i pazienti e a una riduzione dei costi del SSN associati a trattamenti inappropriati e monitoraggio e tassi di complicanze.

Fine dello studio: lo studio terminerà quando tutti i dati iniziali e di follow-up saranno stati raccolti e analizzati su tutti i partecipanti.