Die Wirksamkeit von L-Cystein bei der Prävention von Kopfschmerzattacken bei Migränepatienten

Hintergrund: Weltweit sind 15 % der Bevölkerung irgendwann in ihrem Leben von Migräne betroffen. Die prophylaktische Behandlung von Migräne ist ein wichtiger Teil der Gesamtbehandlung von Migränepatienten und hat zwei Ziele: i) die Häufigkeit, Schmerzhaftigkeit und/oder Dauer von Migräne zu reduzieren und ii) die Wirksamkeit einer abgebrochenen Therapie zu erhöhen. In den letzten Jahrzehnten wurde eine große Anzahl optionaler Modalitäten als vorbeugende Maßnahmen gegen Migräneanfälle getestet. Es ist nicht unerwartet, dass die Wirkungen solcher vorbeugender Therapien sehr unterschiedlich sind, und bei vielen Patienten ist die Attackenhäufigkeit nicht unter zufriedenstellender Kontrolle. Viele dieser Medikamente haben auch unerwünschte Nebenwirkungen, die ihre potenziellen Vorteile zunichte machen.

Kürzlich gingen spontane Fallberichte von Migränepatienten bei Biohit Oyj ein, die berichteten, dass sich unser neues medizinisches Gerät, die Acetium™-Kapsel (mit 100 mg L-Cystein, entwickelt zur Inaktivierung von Acetaldehyd im Mageninhalt nach Alkoholkonsum), als hochwirksam erwiesen hat gegen Migräneanfälle. Ihre Kopfschmerzattacken verschwanden fast unmittelbar nach Beginn der L-Cystein-Verabreichung, alle blieben für mehrere Monate bis hin zu mehreren Jahren in vollständiger Remission.

Diese spontanen Erfahrungsberichte veranlassten uns, eine neue Studienhypothese zu formulieren, die möglicherweise diese dramatischen Wirkungen von L-Cystein bei der Migräneprävention erklären könnte, die in dieser RCT getestet werden sollen. Diese neue Hypothese geht von der Tatsache aus, dass eine Schwellung und Dilatation von zerebralen Blutgefäßen notwendig ist, um die Attacke bei diesem vaskulären Kopfschmerztyp auszulösen.

Es ist bekannt, dass Stickstoffmonoxid (NO) der letzte Auslöser von Migräneattacken ist, da es durch phosphorylierte Proteinkinase G (PKG) und Ca2+-Kanäle wirkt und den Calciumeinstrom in die Zelle verlangsamt, was zu einer Entspannung der glatten Muskulatur und Vasodilatation führt. Histamin ist ein starker Induktor der NO-Synthase, der NO lokal im Gefäßsystem verfügbar macht und über endotheliale H1-Rezeptoren wirkt. Histamin wird aus Histidin in Gewebemastzellen synthetisiert, die allgegenwärtige Zellen sind, und ihre Aktivierung, z. in den Hirnhäuten steht seit langem im Verdacht, an der Entstehung von Migränekopfschmerzen beteiligt zu sein. Schließlich ist einer der potenten Histaminfreisetzer aus den Mastzellen Acetaldehyd, das wiederum durch L-Cystein (Acetium-Kapsel) effektiv inaktiviert wird. Dies führte uns zu der Überlegung, dass L-Cystein durch die Eliminierung von Acetaldehyd im Magen die Histaminfreisetzung aus den Gewebemastzellen und ECL-Zellen im Magen blockieren (oder unter die Schwellenwerte reduzieren) könnte, wodurch seine Vielzahl von Funktionen, darunter die Vasodilatation, gestoppt werden ist maßgeblich an der Migräneattacke beteiligt.

Ziel: Validierung der neuen Hypothese, dass die tägliche Einnahme von L-Cystein ein wirksames Mittel ist, um die Häufigkeit von Kopfschmerzattacken bei Migränepatienten zu verringern (oder vollständig zu unterbinden).

Studiendesign: Eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Studie zum Vergleich von Acetium-Kapseln (100 mg L-Cystein, zweimal täglich) und Placebo zur Vorbeugung von Migräneattacken während einer 3-monatigen Testphase. Eine Kohorte von 200 freiwilligen Probanden (Frauen und Männer, mit auraler oder nicht-auraler Migräne) wird von der Finnish Migräne Association (FMA) eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Um teilnahmeberechtigt zu sein, sollten die Probanden: i) eine Attackenhäufigkeit von 2–8 Mal pro Monat haben, ii) seit mindestens 1 Jahr Migräne haben, iii) den Beginn ihrer Migräne vor dem 50. Lebensjahr haben, iv) sein zwischen 18 und 65 Jahren alt sind und v) ein Minimum an Komorbidität aufweisen. Geeignete Patienten dürfen (wenn sie möchten) ihre aktuelle prophylaktische Migränemedikation vor Studieneintritt fortsetzen. Vor der Einschreibung in die Kohorte werden alle Probanden gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Das Studienprotokoll wird dem Regional Committee on Medical Research Ethics (HUS) zur Genehmigung vorgelegt.

Methoden: Eine 3-monatige retrospektive Anamnese und eine 1-monatige prospektive Baseline-Periode (Run-in) werden verwendet, um die Baseline-Attackenhäufigkeit zu beurteilen. Das Studiensetting ist eigentlich dreifach verblindet (Teilnehmer-blind, Prüfer-blind, Sponsor-blind). Es wird ein Placebopräparat verwendet, dessen Design und Verpackung mit dem Testpräparat identisch sind. Es wird ein paralleles Gruppendesign anstelle eines Cross-over-Designs verwendet. Die Randomisierung wird unter Verwendung eines Zufallszahlengenerators mit einer Blockgröße von 4 durchgeführt und erstellt eindeutige Randomisierungscodes für jedes Subjekt. Die stratifizierte Randomisierung basiert auf der Angriffshäufigkeit, die als Schichtungsvariable verwendet wird, wobei 4 Angriffe pro Monat als Grenzwert für niedrige und hohe Häufigkeit verwendet werden.

Die Behandlungsdauer beträgt in beiden Studienarmen 3 Monate. Die Teilnehmer sollten ihre übliche symptomatische oder akute Behandlung anwenden (und genau angeben), da keine Wechselwirkung mit der Studienmedikation zu erwarten ist. Während des 3-monatigen Behandlungszeitraums werden die Teilnehmer in monatlichen Abständen vom Studienkoordinator evaluiert. Je nach endgültiger Studienkonformität können Datenanalysen separat für i) Per Protocol (PePr)- und ii) Intention-to-treat (ITT)-Gruppen erforderlich sein.

Zusätzlich zur Basisbewertung der Attackenhäufigkeit wird jeder Proband gebeten, einen strukturierten Fragebogen auszufüllen, in dem seine detaillierte Migränegeschichte und andere relevante Daten zu potenziellen Auslösern aufgezeichnet werden, die als Kovariaten in der multivariaten Analyse verwendet werden. Das Kopfschmerztagebuch ist das wichtigste Forschungsinstrument zur Überwachung der Wirksamkeit der Testpräparate, in dem alle vordefinierten Bewertungsmaße (Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit) festgehalten werden. Diese Tagebücher werden dem Studienmonitor bei jedem FU-Besuch vorgelegt, um die Einhaltung zu bestätigen.

In der statistischen Analyse werden beide konventionellen Techniken (z. nicht-parametrische gepaarte Stichproben und nicht-gepaarte Stichproben t-Test) und ausgefeiltere Methoden werden verwendet. Letztere umfassen i) Life-Table-Methoden wie Kaplan-Meier- und Cox-Proportional-Hazards-Regression sowie ii) verallgemeinerte lineare Modelle (GEE und Panel Poisson) und als neue Technik in Migräne-RCTs eine konkurrierende Risikoregression, um die zu modellieren natürliche Folgen der Migräne während des Eingriffs. Diese Studie (n=100 pro Studienarm) ist ausreichend aussagekräftig (Typ-II-Fehler 0,80, Typ-I-Fehler 0,05), um einen echten Unterschied in der Attackenhäufigkeit zwischen 4 Attacken/Monat im Placebo- und 2,4 Attacken/Monat im Acetium-Arm festzustellen. d.h. der Unterschied in der Effektgröße von 1,6 Attacken. Angesichts der Tatsache, dass die Studienteilnehmer unter Patienten mit 2–8 monatlichen Attacken ausgewählt werden, erscheinen die Zahlen als vernünftige Schätzungen für die Grundlage dieser Leistungsberechnungen.

Spezifische Ziele: Die Nullhypothese der Studie impliziert, dass L-Cystein in der Migräneprophylaxe während des Interventionszeitraums von 3 Monaten nicht besser ist als Placebo. Ob die Nullhypothese abgelehnt wird oder nicht, basiert auf dem Vergleich der beiden Arme für zwei primäre Studienendpunkte und (in geringerem Maße) für eine Reihe von sekundären Endpunkten. Die beiden primären Studienendpunkte (Wirksamkeitsmaße) sind: a) Anzahl der Migräneattacken (NMA) pro Bewertungsintervall (1 Monat) und ii) Anzahl der Migränetage (NMD) pro Bewertungszeitraum. Potenziell nützliche sekundäre Endpunkte umfassen: i) Intensität der Kopfschmerzen (4-stufige Nominalskala); ii) Attackendauer in Stunden (möglicherweise beeinflusst durch die Behandlung); iii) Drogenkonsum zur symptomatischen oder akuten Behandlung (NMDs, die mit abortiven Mitteln behandelt wurden, und die Anzahl der Arzneimittelverabreichungen zur Akuttherapie); iv) Präferenzen und Zufriedenheit der Patienten; v) Ansprechrate (Anteil der Studienteilnehmer mit >50 % Verbesserung bei NMA oder NMD im Vergleich zu den Ausgangswerten).

Studiendurchführung und Zeitplan: Inzwischen wird das endgültige Protokoll zur ethischen Genehmigung durch die HUS evaluiert, es wurden vorbereitende Maßnahmen ergriffen, indem die FMA über die geplante Studie informiert und um ihre Mitarbeit gebeten wurde, um interessierte Migränepatienten zu ermutigen, sich an den Studienkoordinator zu wenden. Angesichts des vorläufigen Interesses seitens der FMA sind wir optimistisch, dass die erforderliche Kohorte an Freiwilligen in Kürze, voraussichtlich bis Ende 2013, aufgenommen werden kann. Da jede Studienperson nur eine 3-monatige Testphase absolvieren muss, der eine 1-monatige Einlaufzeit vorausgeht, erwarten wir, dass die Studie in der zweiten Hälfte des Jahres 2014 abgeschlossen wird.

Auswirkung der Studie: Angesichts der Tatsache, dass L-Cystein eine natürliche (semi-essentielle) Aminosäure ist, die im Verdauungstrakt in eine inerte Substanz (MTCA) umgewandelt wird, wäre es ein ideales Mittel, um jahrelang unbesorgt eine Migräneprophylaxe durchführen zu können Nebenwirkungen, die vielen der derzeitigen Behandlungsmodalitäten eigen sind. Wenn die Wirksamkeit in dieser formalen RCT nachgewiesen wird, würde das Konzept der Verwendung von Acetium-Kapseln zur prophylaktischen Behandlung von Migräne einen großen Schritt nach vorn in einer besseren klinischen Kontrolle dieser häufig hartnäckigen Syndrome darstellen.