Treosulfan-basierte Konditionierung bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Malignomen
Klinische Phase-II-Studie zur Beschreibung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Malignomen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das Protokoll MC-FludT.17/M ist eine klinische Phase-II-Studie zur Beschreibung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei mindestens 70 pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Malignomen (männlich und weibliche Kinder mit hämatologischen malignen Erkrankungen wie akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischen Syndromen (MDS) und juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML), die eine myeloablative Konditionierungsbehandlung mit anschließender allo-HSZT benötigen.
Die Treosulfan-Dosis pro Tag ist anhand der Körperoberfläche (KOF) zu berechnen. Zwei Hintergrundkonditionierungsschemata mit Treosulfan sind zulässig: Ein Schema besteht aus einem standardisierten Fludarabin-haltigen Schema und das andere besteht aus einem intensivierten Schema mit Fludarabin und ThioTEPA.
Die Freiheit von Transplantations-(behandlungs-)bedingter Mortalität (TRM), definiert als Tod aus jeglicher transplantationsbedingter Ursache ab dem Tag der ersten Verabreichung der Studienmedikation bis Tag +100 nach HSCT, ist das primäre Ziel der Studie.
Darüber hinaus soll das aktuelle pharmakokinetische (PK) Modell beigesteuert werden, um endlich alters- (bzw. BSA-)abhängige Dosisempfehlungen geben zu können.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Düsseldorf, Deutschland, 40225
- University Clinic Düsseldorf
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Erlangen, Deutschland, 91054
- University Clinic Erlangen-Nürnberg
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Essen, Deutschland, 45147
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt, Deutschland, 60590
- University Hospital Johann Wolfgang Goethe
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Hamburg, Deutschland, 20246
- University Clinic Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Deutschland, 30625
- Medical University Hannover
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Heidelberg, Deutschland, 69120
- University Clinic Heidelberg
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Jena, Deutschland, 07740
- University Clinic Jena
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München, Deutschland, 80804
- University Clinic München
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Münster, Deutschland, 48129
- University Clinic Münster
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Regensburg, Deutschland, 93053
- University Clinic Regensburg
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Ulm, Deutschland, 89075
- University Clinic Ulm
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Würzburg, Deutschland, 97080
- University Clinic Würzburg
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Rome, Italien, 00165
- Ospedale Bambino Gesu Roma
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Turin, Italien, 10126
- Ospedale Infantile Regina Margherita Torino
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Bydgoszcz, Polen, 85-094
- Bydgoszcz Medical University
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Kraków, Polen, 30-663
- Kraków Medical University
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Lublin, Polen, 20-093
- Lublin Medical University
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Wroclaw, Polen, 50-368
- Wroclaw Medical University
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Prague, Tschechien, 150-06
- University Hospital Motol, Charles University, Prague
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Birmingham, Vereinigtes Königreich, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital
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Manchester, Vereinigtes Königreich, M13 9WL
- Central Manchester University Hospital
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Sheffield, Vereinigtes Königreich, S10 2TH
- Sheffield Children's Hospital
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Vienna, Österreich, A-1090
- St. Anna Children Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Hämatologische bösartige Erkrankung, d.h. ALL, AML, MDS oder JMML, angezeigt für allo-HSCT.
- Indikation für erste allo-HSCT oder zweite allo-HSCT aufgrund von Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder sekundärer Malignität nach vorheriger HSCT.
- Verfügbarer passender Geschwisterspender (MSD), passender Familienspender (MFD) oder passender nicht verwandter Spender (MUD). Für Knochenmark (BM) und peripheres Blut (PB) ist die Übereinstimmung definiert als 9/10- oder 10/10-Allel-Übereinstimmung nach vierstelliger Typisierung der humanen Leukozyten-Antigene (HLA)-A, B, C, DRB1 und DQB1.
- Patienten mit ALL oder AML in kompletter morphologischer Remission (Blastenzahl < 5 % im BM) und Patienten mit MDS oder JMML mit Blastenzahl < 20 % im BM bei Studieneintritt.
- Alter zum Zeitpunkt der Registrierung von 28 Tagen bis unter 18 Jahren.
- Lansky (Patienten im Alter von < 16 Jahren) oder Karnofsky (Patienten im Alter von ≥ 16 Jahren) Performance-Score von mindestens 70 %.
- Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten und Zustimmung/Zustimmung des Patienten gemäß den nationalen Vorschriften.
- Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Partner von Patienten im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl Index < 1 %) anwenden, wie vollständige sexuelle Abstinenz, kombiniertes orales Kontrazeptivum, Hormon-Intrauterinpessar (IUCD), vaginal Hormonring, transdermales Verhütungspflaster, Verhütungsimplantat oder Depot-Verhütungsspritze in Kombination mit einer zweiten Verhütungsmethode wie einem Kondom oder einer Portiokappe / Diaphragma mit Spermizid oder einer chirurgischen Sterilisation (Vasektomie) bei männlichen Patienten oder männlichen Partnern während der Studie und mindestens 6 Monate danach.
- Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
Ausschlusskriterien:
- Drittes oder späteres allo-HSCT.
- HSCT von haploidentischem oder Nabelschnurblutspender.
- Symptomatische Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) bei Studieneintritt.
- Behandlung mit Zytostatika innerhalb von 10 Tagen vor Tag 7.
- Adipöse pädiatrische Patienten mit Body-Mass-Index: Gewicht (kg)/[Größe (m)]² > 30 kg/m².
- Solide Tumore (z. Neuroblastom, peripherer neuroektodermaler Tumor [PNET], Ewing-Sarkom).
- Fanconi-Anämie und andere Störungen der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Brüchen.
- Beeinträchtigte Leberfunktion, angezeigt durch Bilirubin > das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) oder Aspartataminotransferase/Alaninaminotransferase (AST/ALT) > das Fünffache der ULN oder aktive infektiöse Hepatitis.
- Eingeschränkte Nierenfunktion, angezeigt durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ([GFR], gemäß der Schwartz-Formel) < 60 ml/min/1,73 m2.
- Eingeschränkte Herzfunktion: Schwere Herzinsuffizienz, angezeigt durch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 35 %.
- Bedarf an zusätzlichem kontinuierlichem Sauerstoff.
- Schwere aktive Infektion, die eine Aufschiebung der Konditionierung erfordert.
- Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
- Bekannte Schwangerschaft, Stillzeit.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Treosulfan und/oder Fludarabin.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Treosulfan
Die Treosulfan-Dosis pro Tag ist anhand der BSA zu berechnen. Eine Dosis Treosulfan pro Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, Tag -5 und Tag -4) als intravenöse (i.v.) Infusion, verabreicht über 2 Stunden. Zwei Grundkonditionierungsschemata mit Treosulfan sind zulässig: Ein Schema besteht aus einem standardisierten Fludarabin enthaltenden Schema (Schema A) und das andere besteht aus einem intensivierten Schema mit Fludarabin und ThioTEPA (Schema B). Der Prüfarzt entscheidet für jeden einzelnen Patienten, ob der Patient mit Schema A oder mit Schema B behandelt wird. Treosulfan: i.v., BSA angepasst: 10, 12 oder 14 g/m²/Tag innerhalb von 120 min vor Fludarabin zu verabreichen; Fludarabin: i.v., 30 mg/m2/Tag an den Tagen von -7 bis -3 vor HSCT; ThioTEPA (Behandlung B): i.v., 2 x 5 mg/kg/Tag an Tag -2. |
Die Treosulfan-Dosis pro Tag ist anhand der BSA zu berechnen: Eine Dosis Treosulfan pro Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, Tag -5 und Tag -4) als intravenöse (i.v.) Infusion, verabreicht über 2 Stunden. Zwei Grundkonditionierungsschemata mit Treosulfan sind zulässig: Ein Schema besteht aus einem standardisierten Fludarabin enthaltenden Schema (Schema A) und das andere besteht aus einem intensivierten Schema mit Fludarabin und ThioTEPA (Schema B). Der Prüfarzt entscheidet für jeden einzelnen Patienten, ob der Patient mit Schema A oder mit Schema B behandelt wird. Treosulfan: i.v., BSA angepasst: 10, 12 oder 14 g/m²/Tag innerhalb von 120 min vor Fludarabin zu verabreichen; Fludarabin: i.v., 30 mg/m2/Tag an den Tagen von -7 bis -3 vor HSCT; ThioTEPA (Behandlung B): i.v., 2 x 5 mg/kg/Tag an Tag -2.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Freiheit von transplantations- (behandlungs-) bedingter Mortalität (TRM)
Zeitfenster: vom Tag der ersten Verabreichung der Studienmedikation bis Tag +100 nach HSCT
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TRM ist definiert als Tod aus jeglicher transplantationsbedingter Ursache
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vom Tag der ersten Verabreichung der Studienmedikation bis Tag +100 nach HSCT
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Engraftment nach HSCT
Zeitfenster: bis zur Einpflanzung
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Das Engraftment ist definiert als der erste von drei aufeinanderfolgenden Tagen für jedes der folgenden vier Kriterien:
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bis zur Einpflanzung
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Sicherheit inkl. Frühtoxizität bis Tag +100 nach HSZT, schwerwiegende Nebenwirkungen (SARs) bis zum Ende der längerfristigen Nachbeobachtungsphase
Zeitfenster: bis 12 Monate nach HSCT
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basierend auf Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03
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bis 12 Monate nach HSCT
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Hepatisches sinusoidales Obstruktionssyndrom (HSOS), Lungentoxizität (CTCAE-Begriff Lungenfibrose), Lebertoxizität und Infektionen aller CTCAE-Grade (nicht schwerwiegend und schwerwiegend)
Zeitfenster: bis Tag +100 nach HSCT
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bis Tag +100 nach HSCT
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Donortyp-Chimärismus
Zeitfenster: am Tag +28, Tag +100 und 12 Monate nach HSCT
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Die Inzidenzen des vollständigen Spender-Chimärismus werden als die Anzahl der Patienten mit vollständigem Chimärismus dividiert durch die Gesamtzahl der Risikopatienten geschätzt.
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am Tag +28, Tag +100 und 12 Monate nach HSCT
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Nichtrezidivmortalität (NRM), transplantationsbedingte Mortalität (TRM), Transplantatversagensrate, Inzidenz von Rückfällen/Progressionen, rezidivfreies/progressionsfreies Überleben (RFS/PFS) und Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: nach 12 Monaten nach HSZT und bis zum Ende der längerfristigen Nachbeobachtungsphase
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Die Mortalität ohne Rückfall wird definiert als die Wahrscheinlichkeit zu sterben, ohne dass eine persistierende Krankheit oder ein vorheriges Auftreten eines Rückfalls/einer Progression oder eines Transplantatversagens vorliegt. TRM ist definiert als die Wahrscheinlichkeit, an einer transplantationsbedingten Ursache zu sterben. Die zugehörige Zeitspanne ist definiert als das Intervall vom Tag 0 bis zum Tod aufgrund einer transplantationsbedingten Ursache. Die Inzidenz eines Rückfalls/Progression ist definiert als die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls/Progression der Grunderkrankung. Das rezidivfreie/progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeitdauer zwischen Tag 0 und dem Datum des Rezidivs/Progression der Grunderkrankung oder des Todes jeglicher Ursache. OS nach HSCT ist definiert als die Überlebenswahrscheinlichkeit. Die Überlebenszeit ist definiert als der Zeitraum zwischen dem Tag 0 und dem Tag des Todes aus irgendeinem Grund. Kaplan-Meier-Methoden werden angewendet, um die Wahrscheinlichkeit dieser Parameter über die Zeit zu schätzen. |
nach 12 Monaten nach HSZT und bis zum Ende der längerfristigen Nachbeobachtungsphase
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Inzidenz und Schweregrad akuter (bis Tag +100) und chronischer (bis 12 Monate nach HSZT) Graft-versus-Host-Disease (aGvHD/cGvHD)
Zeitfenster: bis 12 Monate nach HSCT
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Die Wahrscheinlichkeit einer Grad-I-IV- und Grad-III-IV-aGvHD wird durch kumulative Inzidenzraten geschätzt und für ausgewählte Zeitpunkte zusammen mit ihren ungefähren 90-%-Konfidenzintervallen zusammengefasst. Wie bei aGvHD wird die Wahrscheinlichkeit von cGvHD durch kumulative Inzidenzraten geschätzt. |
bis 12 Monate nach HSCT
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Verwendung von Notfalltherapien, einschließlich Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLIs) und weiterer Konditionierungsschemata
Zeitfenster: bis 12 Monate nach HSCT
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bis 12 Monate nach HSCT
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PK-Parameter von Treosulfan und seinen Epoxiden
Zeitfenster: Tag -6 vor HSCT
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Die folgenden PK-Parameter von Treosulfan und seinen Epoxiden werden gemessen: Clearance (CL); Verteilungsvolumen (Vss); Konstante der Endausscheidungsrate (λz); terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2); Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis unendlich (AUC∞); maximal beobachtete Konzentration (Cmax, d.h.
C Aufgussende).
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Tag -6 vor HSCT
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Ajay Vora, MD, Prof., Great Ormond Street Hospital Nhs Trust
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Lymphoproliferative Erkrankungen
- Lymphatische Erkrankungen
- Immunproliferative Erkrankungen
- Neubildungen nach Standort
- Erkrankungen des Knochenmarks
- Hämatologische Erkrankungen
- Krebsvorstufen
- Myelodysplastische-myeloproliferative Erkrankungen
- Leukämie, lymphatisch
- Leukämie, Myeloid
- Myelodysplastische Syndrome
- Hämatologische Neubildungen
- Leukämie
- Leukämie, myeloisch, akut
- Präleukämie
- Leukämie, myelomonozytär, juvenil
- Vorläuferzelle lymphoblastische Leukämie-Lymphom
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, alkylierend
- Alkylierungsmittel
- Treosulfan
Andere Studien-ID-Nummern
- MC-FludT.17/M
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