Acondicionamiento a base de treosulfano en pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas
Ensayo clínico de fase II para describir la seguridad y eficacia de la terapia de acondicionamiento basada en treosulfano antes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El protocolo MC-FludT.17/M es un ensayo clínico de fase II para describir la seguridad y eficacia de la terapia de acondicionamiento a base de treosulfano antes del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-TPH) en al menos 70 pacientes pediátricos con neoplasias hematológicas (hombres y niñas con enfermedades hematológicas malignas como leucemias linfoblásticas agudas (LLA), leucemias mieloides agudas (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemias mielomonocíticas juveniles (JMML), que requieren tratamiento de acondicionamiento mieloablativo seguido de alo-HSCT).
La dosis diaria de treosulfán se calculará utilizando el área de superficie corporal (BSA). Se permiten dos regímenes de acondicionamiento de base con treosulfano: un régimen consiste en un régimen estandarizado que contiene fludarabina y el otro consiste en un régimen intensificado con fludarabina y tioTEPA.
La ausencia de mortalidad relacionada con el (tratamiento) del trasplante (TRM), definida como la muerte por cualquier causa relacionada con el trasplante desde el día de la primera administración del medicamento del estudio hasta el día +100 después del HSCT, es el objetivo principal del ensayo.
Además, se debe aportar el modelo farmacocinético (PK) actual para poder finalmente dar recomendaciones de dosis dependientes de la edad (o BSA).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Düsseldorf, Alemania, 40225
- University Clinic Düsseldorf
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Erlangen, Alemania, 91054
- University Clinic Erlangen-Nürnberg
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Essen, Alemania, 45147
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt, Alemania, 60590
- University Hospital Johann Wolfgang Goethe
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Hamburg, Alemania, 20246
- University Clinic Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Alemania, 30625
- Medical University Hannover
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Heidelberg, Alemania, 69120
- University Clinic Heidelberg
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Jena, Alemania, 07740
- University Clinic Jena
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München, Alemania, 80804
- University Clinic München
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Münster, Alemania, 48129
- University Clinic Münster
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Regensburg, Alemania, 93053
- University Clinic Regensburg
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Ulm, Alemania, 89075
- University Clinic Ulm
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Würzburg, Alemania, 97080
- University Clinic Würzburg
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Vienna, Austria, A-1090
- St. Anna Children Hospital
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Prague, Chequia, 150-06
- University Hospital Motol, Charles University, Prague
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Rome, Italia, 00165
- Ospedale Bambino Gesu Roma
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Turin, Italia, 10126
- Ospedale Infantile Regina Margherita Torino
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Bydgoszcz, Polonia, 85-094
- Bydgoszcz Medical University
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Kraków, Polonia, 30-663
- Kraków Medical University
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Lublin, Polonia, 20-093
- Lublin Medical University
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Wroclaw, Polonia, 50-368
- Wroclaw Medical University
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Birmingham, Reino Unido, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital
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Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- Central Manchester University Hospital
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Sheffield, Reino Unido, S10 2TH
- Sheffield Children's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Enfermedad hematológica maligna, es decir, ALL, AML, MDS o JMML, indicado para alo-HSCT.
- Indicación para primer alo-HSCT o segundo alo-HSCT debido a recaída de la enfermedad, falla del injerto o malignidad secundaria después de un HSCT anterior.
- Disponible donante hermano compatible (MSD), donante familiar compatible (MFD) o donante no emparentado compatible (MUD). Para la médula ósea (BM) y la sangre periférica (PB), la coincidencia se define como una coincidencia de alelos 9/10 o 10/10 después de la tipificación de cuatro dígitos en los antígenos leucocitarios humanos (HLA) -A, B, C, DRB1 y DQB1.
- Pacientes con LLA o AML en remisión morfológica completa (recuento de blastos <5 % en MO) y pacientes con MDS o LMMJ con recuento de blastos < 20 % en MO al ingresar al estudio.
- Edad al momento del registro de 28 días a menos de 18 años de edad.
- Lansky (pacientes menores de 16 años) o Karnofsky (pacientes mayores de 16 años) puntuación de rendimiento de al menos el 70 %.
- Consentimiento informado por escrito de los padres/tutores legales y asentimiento/consentimiento del paciente de acuerdo con la normativa nacional.
- Las mujeres en edad fértil o las parejas de pacientes masculinos en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (índice de perla < 1 %), como la abstinencia sexual completa, anticonceptivos orales combinados, dispositivo anticonceptivo hormonal intrauterino (IUCD), anticonceptivos vaginales. anillo hormonal, parche anticonceptivo transdérmico, implante anticonceptivo o inyección anticonceptiva depot en combinación con un segundo método anticonceptivo como un condón o un capuchón cervical/diafragma con espermicida o esterilización quirúrgica (vasectomía) en pacientes masculinos o parejas masculinas durante el estudio y al menos 6 meses después.
- Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.
Criterio de exclusión:
- Tercer o posterior alo-TPH.
- TCMH de donante de sangre de cordón umbilical o haploidéntico.
- Compromiso sintomático del sistema nervioso central (SNC) al ingreso al estudio.
- Tratamiento con fármacos citotóxicos dentro de los 10 días previos al día 7.
- Pacientes pediátricos obesos con índice de masa corporal: peso (kg)/[altura (m)]² > 30 kg/m².
- Tumores sólidos (p. neuroblastoma, tumor neuroectodérmico periférico [PNET], sarcoma de Ewing).
- Anemia de Fanconi y otros trastornos de reparación por rotura del ácido desoxirribonucleico (ADN).
- Deterioro de la función hepática indicado por Bilirrubina > tres veces el límite superior normal (ULN) o aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) > cinco veces ULN, o hepatitis infecciosa activa.
- Deterioro de la función renal indicado por tasa de filtración glomerular estimada ([TFG], según la fórmula de Schwartz) < 60 mL/min/1,73m2.
- Deterioro de la función cardíaca: insuficiencia cardíaca grave indicada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 35 %.
- Requerimiento de oxígeno continuo suplementario.
- Infección activa grave que requiere aplazamiento del acondicionamiento.
- Positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Embarazo conocido, lactancia.
- Hipersensibilidad conocida a Treosulfan y/o Fludarabina.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Treosulfán
La dosis de treosulfán por día se calculará usando BSA. Una dosis de Treosulfan por día en tres días consecutivos (día -6, día -5 y día -4) como infusión intravenosa (i.v.), administrada durante 2 horas. Se permiten dos regímenes de acondicionamiento de fondo con treosulfano: un régimen consiste en un régimen estandarizado que contiene fludarabina (régimen A) y el otro consiste en un régimen intensificado con fludarabina y tioTEPA (régimen B). El investigador decide para cada paciente individual si tratar al paciente con el régimen A o con el régimen B. Treosulfan: i.v., BSA adaptado: 10, 12 o 14 g/m²/día dentro de los 120 min para administrar antes de fludarabina; Fludarabina: i.v., 30 mg/m2/día en los días -7 a -3 previos al TCMH; ThioTEPA (Régimen B): i.v., 2 x 5 mg/kg/día el día -2. |
La dosis de treosulfán por día se calculará usando BSA: Una dosis de Treosulfan por día en tres días consecutivos (día -6, día -5 y día -4) como infusión intravenosa (i.v.), administrada durante 2 horas. Se permiten dos regímenes de acondicionamiento de fondo con treosulfano: un régimen consiste en un régimen estandarizado que contiene fludarabina (régimen A) y el otro consiste en un régimen intensificado con fludarabina y tioTEPA (régimen B). El investigador decide para cada paciente individual si tratar al paciente con el régimen A o con el régimen B. Treosulfan: i.v., BSA adaptado: 10, 12 o 14 g/m²/día dentro de los 120 min para administrar antes de fludarabina; Fludarabina: i.v., 30 mg/m2/día en los días -7 a -3 previos al TCMH; ThioTEPA (Régimen B): i.v., 2 x 5 mg/kg/día el día -2.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Ausencia de mortalidad relacionada con el trasplante (tratamiento) (TRM)
Periodo de tiempo: desde el día de la primera administración de la medicación del estudio hasta el día +100 después del TCMH
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TRM se define como la muerte por cualquier causa relacionada con el trasplante
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desde el día de la primera administración de la medicación del estudio hasta el día +100 después del TCMH
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Injerto después de HSCT
Periodo de tiempo: hasta el injerto
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El injerto se define como el primero de tres días consecutivos para cada uno de los siguientes cuatro criterios:
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hasta el injerto
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Seguridad incluida la toxicidad temprana hasta el día +100 después del HSCT, reacciones adversas graves (SAR) hasta el final de la fase de seguimiento a más largo plazo
Periodo de tiempo: hasta 12 meses después del TCMH
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basado en Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 4.03
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hasta 12 meses después del TCMH
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Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática (HSOS), toxicidad pulmonar (término CTCAE fibrosis pulmonar), toxicidad hepática e infecciones de cualquier grado CTCAE (no graves y graves)
Periodo de tiempo: hasta el día +100 después del TCMH
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hasta el día +100 después del TCMH
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Quimerismo de tipo donante
Periodo de tiempo: el día +28, el día +100 y 12 meses después del TCMH
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Las incidencias de quimerismo de tipo donante completo se estimarán como el número de pacientes con quimerismo completo dividido por el número total de pacientes en riesgo.
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el día +28, el día +100 y 12 meses después del TCMH
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Mortalidad sin recaída (NRM), mortalidad relacionada con el trasplante (TRM), tasa de fracaso del injerto, incidencia de recaída/progresión, supervivencia sin recaída/sin progresión (RFS/PFS) y supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: después de 12 meses después del HSCT y hasta el final de la fase de seguimiento a más largo plazo
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La mortalidad sin recaída se definirá como la probabilidad de morir en ausencia de persistencia de la enfermedad o de ocurrencia previa de recaída/progresión o fracaso del injerto. La TRM se define como la probabilidad de morir por una causa relacionada con el trasplante. El lapso de tiempo asociado se define como el intervalo desde el día 0 hasta la muerte por una causa relacionada con el trasplante. La incidencia de recaída/progresión se define como la probabilidad de tener recaída/progresión de la enfermedad subyacente. La supervivencia sin recaída/sin progresión se define como el tiempo transcurrido entre el día 0 y la fecha de recaída/progresión de la enfermedad subyacente o muerte por cualquier causa. OS después de HSCT se define como la probabilidad de sobrevivir. El tiempo de supervivencia se define como el período de tiempo entre el día 0 y el día de la muerte por cualquier causa. Se aplicarán los métodos de Kaplan-Meier para estimar la probabilidad de estos parámetros a lo largo del tiempo. |
después de 12 meses después del HSCT y hasta el final de la fase de seguimiento a más largo plazo
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Incidencia y gravedad de la enfermedad de injerto contra huésped (aGvHD/cGvHD) aguda (hasta el día +100) y crónica (hasta 12 meses después del TCMH)
Periodo de tiempo: hasta 12 meses después del TCMH
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La probabilidad de aGvHD de grado I-IV y grado III-IV se estimará mediante tasas de incidencia acumuladas y se resumirá para puntos de tiempo seleccionados junto con sus intervalos de confianza aproximados del 90 %. En cuanto a aGvHD, la probabilidad de cGvHD se estimará mediante las tasas de incidencia acumulada. |
hasta 12 meses después del TCMH
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Uso de terapias de rescate que incluyen infusiones de linfocitos de donantes (DLI) y regímenes de acondicionamiento adicionales
Periodo de tiempo: hasta 12 meses después del TCMH
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hasta 12 meses después del TCMH
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Parámetros PK de Treosulfan y sus epóxidos
Periodo de tiempo: día -6 antes del TCMH
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Se medirán los siguientes parámetros farmacocinéticos de treosulfán y sus epóxidos: aclaramiento (CL); volumen de distribución (Vss); constante de velocidad de eliminación terminal (λz); semivida de eliminación terminal (t1/2); área bajo la curva de tiempo de concentración desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC∞); concentración máxima observada (Cmax, es decir,
C final de la infusión).
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día -6 antes del TCMH
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ajay Vora, MD, Prof., Great Ormond Street Hospital Nhs Trust
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Condiciones precancerosas
- Enfermedades mielodisplásicas-mieloproliferativas
- Leucemia Linfoide
- Leucemia Mieloide
- Síndromes mielodisplásicos
- Neoplasias Hematológicas
- Leucemia
- Leucemia Mieloide Aguda
- Preleucemia
- Leucemia Mielomonocítica Juvenil
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Treosulfán
Otros números de identificación del estudio
- MC-FludT.17/M
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