Condizionamento a base di treosulfan in pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche
Sperimentazione clinica di fase II per descrivere la sicurezza e l'efficacia della terapia di condizionamento a base di treosulfan prima del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche in pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il protocollo MC-FludT.17/M è uno studio clinico di fase II per descrivere la sicurezza e l'efficacia della terapia di condizionamento a base di Treosulfan prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) in almeno 70 pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche (maschi e bambine con malattie ematologiche maligne come leucemie linfoblastiche acute (ALL), leucemie mieloidi acute (AML), sindromi mielodisplastiche (MDS) e leucemie mielomonocitiche giovanili (JMML), che richiedono un trattamento di condizionamento mieloablativo con successivo allo-HSCT).
La dose giornaliera di treosulfan deve essere calcolata utilizzando la superficie corporea (BSA). Sono consentiti due regimi di condizionamento di base con Treosulfan: un regime consiste in un regime contenente fludarabina standardizzato e l'altro consiste in un regime intensificato con fludarabina e tioTEPA.
La libertà dalla mortalità correlata al trapianto (trattamento), definita come morte per qualsiasi causa correlata al trapianto dal giorno della prima somministrazione del farmaco in studio fino al giorno +100 dopo l'HSCT è l'obiettivo primario dello studio.
Inoltre, l'attuale modello farmacocinetico (PK) dovrebbe essere contribuito per poter finalmente fornire raccomandazioni sulla dose dipendente dall'età (o BSA).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Vienna, Austria, A-1090
- St. Anna Children Hospital
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Prague, Cechia, 150-06
- University Hospital Motol, Charles University, Prague
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Düsseldorf, Germania, 40225
- University Clinic Düsseldorf
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Erlangen, Germania, 91054
- University Clinic Erlangen-Nürnberg
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Essen, Germania, 45147
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt, Germania, 60590
- University Hospital Johann Wolfgang Goethe
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Hamburg, Germania, 20246
- University Clinic Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Germania, 30625
- Medical University Hannover
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Heidelberg, Germania, 69120
- University Clinic Heidelberg
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Jena, Germania, 07740
- University Clinic Jena
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München, Germania, 80804
- University Clinic München
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Münster, Germania, 48129
- University Clinic Münster
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Regensburg, Germania, 93053
- University Clinic Regensburg
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Ulm, Germania, 89075
- University Clinic Ulm
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Würzburg, Germania, 97080
- University Clinic Würzburg
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Rome, Italia, 00165
- Ospedale Bambino Gesu Roma
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Turin, Italia, 10126
- Ospedale Infantile Regina Margherita Torino
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Bydgoszcz, Polonia, 85-094
- Bydgoszcz Medical University
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Kraków, Polonia, 30-663
- Kraków Medical University
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Lublin, Polonia, 20-093
- Lublin Medical University
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Wroclaw, Polonia, 50-368
- Wroclaw Medical University
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Birmingham, Regno Unito, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital
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Manchester, Regno Unito, M13 9WL
- Central Manchester University Hospital
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Sheffield, Regno Unito, S10 2TH
- Sheffield Children's Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Malattia ematologica maligna, ad es. ALL, AML, MDS o JMML, indicato per allo-HSCT.
- Indicazione per il primo allo-HSCT o il secondo allo-HSCT a causa di recidiva della malattia, fallimento del trapianto o tumore maligno secondario dopo precedente HSCT.
- Donatore di pari livello disponibile (MSD), donatore familiare compatibile (MFD) o donatore non correlato compatibile (MUD). Per la corrispondenza del midollo osseo (BM) e del sangue periferico (PB) è definita come corrispondenza allelica 9/10 o 10/10 dopo la tipizzazione a quattro cifre negli antigeni leucocitari umani (HLA)-A, B, C, DRB1 e DQB1.
- Pazienti con LLA o LMA in remissione morfologica completa (conta dei blasti <5% nel midollo osseo) e pazienti con MDS o JMML con conta dei blasti <20% nel midollo osseo all'ingresso nello studio.
- Età al momento della registrazione da 28 giorni a meno di 18 anni.
- Lansky (pazienti di età <16 anni) o Karnofsky (pazienti di età ≥ 16 anni) performance score di almeno il 70 %.
- Consenso informato scritto dei genitori/tutori legali e assenso/consenso del paziente secondo le normative nazionali.
- Le donne in età fertile o i partner di pazienti di sesso maschile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (indice di perla < 1 %) come l'astinenza sessuale completa, il contraccettivo orale combinato, il dispositivo contraccettivo intrauterino ormonale (IUCD), il contraccettivo vaginale anello ormonale, cerotto contraccettivo transdermico, impianto contraccettivo o iniezione contraccettiva deposito in combinazione con un secondo metodo contraccettivo come un preservativo o un cappuccio/diaframma cervicale con spermicida o sterilizzazione chirurgica (vasectomia) in pazienti maschi o partner maschi durante lo studio e almeno 6 mesi dopo.
- Test di gravidanza negativo per donne in età fertile.
Criteri di esclusione:
- Terzo o successivo allo-HSCT.
- HSCT da donatore di sangue aploidentico o del cordone ombelicale.
- Coinvolgimento sintomatico del sistema nervoso centrale (SNC) all'ingresso nello studio.
- Trattamento con farmaci citotossici entro 10 giorni prima del giorno 7.
- Pazienti pediatrici obesi con indice di massa corporea: peso (kg)/[altezza (m)]² > 30 kg/m².
- Tumori solidi (es. neuroblastoma, tumore neuroectodermico periferico [PNET], sarcoma di Ewing).
- Anemia di Fanconi e altri disturbi della riparazione della rottura dell'acido desossiribonucleico (DNA).
- Funzionalità epatica compromessa indicata da bilirubina > tre volte il limite superiore della norma (ULN) o aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi (AST/ALT) > cinque volte ULN o epatite infettiva attiva.
- Funzionalità renale compromessa indicata dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata ([GFR], secondo la formula di Schwartz) < 60 ml/min/1,73 m2.
- Funzione cardiaca compromessa: grave insufficienza cardiaca indicata dalla frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 35 %.
- Richiesta di ossigeno continuo supplementare.
- Grave infezione attiva che richiede il rinvio del condizionamento.
- Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Gravidanza nota, allattamento al seno.
- Ipersensibilità nota al treosulfan e/o alla fludarabina.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Treosulfan
La dose giornaliera di treosulfan deve essere calcolata utilizzando la BSA. Una dose di Treosulfan al giorno per tre giorni consecutivi (giorno -6, giorno -5 e giorno -4) come infusione endovenosa (i.v.), somministrata nell'arco di 2 ore. Sono consentiti due regimi di condizionamento di base con Treosulfan: un regime consiste in un regime contenente fludarabina standardizzato (regime A) e l'altro consiste in un regime intensificato con fludarabina e tioTEPA (regime B). Lo sperimentatore decide per ogni singolo paziente se trattare il paziente con il regime A o con il regime B. Treosulfan: i.v., BSA adattato: 10, 12 o 14 g/m²/die entro 120 min da somministrare prima della fludarabina; Fludarabina: e.v., 30 mg/m2/giorno nei giorni da -7 a -3 prima del trapianto; ThioTEPA (regime B): i.v., 2 x 5 mg/kg/giorno il giorno -2. |
La dose giornaliera di treosulfan deve essere calcolata utilizzando la BSA: Una dose di Treosulfan al giorno per tre giorni consecutivi (giorno -6, giorno -5 e giorno -4) come infusione endovenosa (i.v.), somministrata nell'arco di 2 ore. Sono consentiti due regimi di condizionamento di base con Treosulfan: un regime consiste in un regime contenente fludarabina standardizzato (regime A) e l'altro consiste in un regime intensificato con fludarabina e tioTEPA (regime B). Lo sperimentatore decide per ogni singolo paziente se trattare il paziente con il regime A o con il regime B. Treosulfan: i.v., BSA adattato: 10, 12 o 14 g/m²/die entro 120 min da somministrare prima della fludarabina; Fludarabina: e.v., 30 mg/m2/giorno nei giorni da -7 a -3 prima del trapianto; ThioTEPA (regime B): i.v., 2 x 5 mg/kg/giorno il giorno -2.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Libertà dalla mortalità correlata al trapianto (trattamento) (TRM)
Lasso di tempo: dal giorno della prima somministrazione del farmaco in studio fino al giorno +100 dopo il trapianto
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La TRM è definita come morte per qualsiasi causa correlata al trapianto
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dal giorno della prima somministrazione del farmaco in studio fino al giorno +100 dopo il trapianto
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Attecchimento dopo HSCT
Lasso di tempo: fino all'attecchimento
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L'attecchimento è definito come il primo di tre giorni consecutivi per ciascuno dei seguenti quattro criteri:
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fino all'attecchimento
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Sicurezza inclusa tossicità precoce fino al giorno +100 dopo l'HSCT, reazioni avverse gravi (SAR) fino alla fine della fase di follow-up a lungo termine
Lasso di tempo: fino a 12 mesi dopo l'HSCT
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basato sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03
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fino a 12 mesi dopo l'HSCT
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Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica (HSOS), tossicità polmonare (termine CTCAE fibrosi polmonare), tossicità epatica e infezioni di qualsiasi grado CTCAE (non gravi e gravi)
Lasso di tempo: fino al giorno +100 dopo il trapianto
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fino al giorno +100 dopo il trapianto
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Chimerismo di tipo donatore
Lasso di tempo: il giorno +28, il giorno +100 e 12 mesi dopo il trapianto
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L'incidenza del chimerismo completo di tipo donatore sarà stimata come il numero di pazienti con chimerismo completo diviso per il numero totale di pazienti a rischio.
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il giorno +28, il giorno +100 e 12 mesi dopo il trapianto
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Mortalità non da recidiva (NRM), mortalità correlata al trapianto (TRM), tasso di fallimento del trapianto, incidenza di recidiva/progressione, sopravvivenza libera da recidiva/libera da progressione (RFS/PFS) e sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: dopo 12 mesi dopo l'HSCT e fino alla fine della fase di follow-up a lungo termine
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La mortalità senza recidiva sarà definita come la probabilità di morire in assenza di malattia persistente o di precedenti recidive/progressioni o fallimenti del trapianto. TRM è definita come la probabilità di morire per una causa correlata al trapianto. L'intervallo di tempo associato è definito come l'intervallo dal giorno 0 al decesso per causa correlata al trapianto. L'incidenza di recidiva/progressione è definita come la probabilità di avere recidiva/progressione della malattia di base. La sopravvivenza libera da recidiva/progressione è definita come il periodo di tempo tra il giorno 0 e la data della recidiva/progressione della malattia di base o del decesso dovuto a qualsiasi causa. L'OS dopo HSCT è definita come la probabilità di sopravvivenza. Il tempo di sopravvivenza è definito come il periodo di tempo compreso tra il giorno 0 e il giorno della morte per qualsiasi causa. Verranno applicati metodi di Kaplan-Meier per stimare la probabilità di questi parametri nel tempo. |
dopo 12 mesi dopo l'HSCT e fino alla fine della fase di follow-up a lungo termine
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Incidenza e gravità della malattia del trapianto contro l'ospite acuta (fino al giorno +100) e cronica (fino a 12 mesi dopo l'HSCT) (aGvHD/cGvHD)
Lasso di tempo: fino a 12 mesi dopo l'HSCT
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La probabilità di aGvHD di grado I-IV e di grado III-IV sarà stimata in base ai tassi di incidenza cumulativi e riassunta per punti temporali selezionati insieme ai loro intervalli di confidenza approssimativi al 90%. Per quanto riguarda aGvHD, la probabilità di cGvHD sarà stimata dai tassi di incidenza cumulativi. |
fino a 12 mesi dopo l'HSCT
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Uso di terapie di salvataggio tra cui infusioni di linfociti da donatore (DLI) e ulteriori regimi di condizionamento
Lasso di tempo: fino a 12 mesi dopo l'HSCT
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fino a 12 mesi dopo l'HSCT
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Parametri PK di Treosulfan e dei suoi epossidi
Lasso di tempo: giorno -6 prima del trapianto
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Saranno misurati i seguenti parametri farmacocinetici di Treosulfan e dei suoi epossidi: Clearance (CL); volume di distribuzione (Vss); costante di velocità di eliminazione terminale (λz); emivita di eliminazione terminale (t1/2); area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all'infinito (AUC∞); concentrazione massima osservata (Cmax, cioè
C fine infusione).
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giorno -6 prima del trapianto
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Ajay Vora, MD, Prof., Great Ormond Street Hospital Nhs Trust
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Disturbi immunoproliferativi
- Neoplasie per sede
- Malattie del midollo osseo
- Malattie ematologiche
- Condizioni precancerose
- Malattie mielodisplastiche-mieloproliferative
- Leucemia, linfoide
- Leucemia, mieloide
- Sindromi mielodisplastiche
- Neoplasie ematologiche
- Leucemia
- Leucemia, mieloide, acuta
- Preleucemia
- Leucemia, mielomonocitica, giovanile
- Leucemia-linfoma linfoblastico a cellule precursori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antineoplastici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Treosulfan
Altri numeri di identificazione dello studio
- MC-FludT.17/M
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