Studie zur intravenösen Infusion von MEN1112 bei rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (ARMY)
Erstmalige Studie am Menschen mit MEN1112, einem auf CD157 gerichteten monoklonalen Antikörper, bei rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Diese Studie ist als offene, nicht randomisierte Dosiseskalations- und Kohortenerweiterungsstudie konzipiert, die erste Studie zur Verabreichung am Menschen, die an etwa 20 europäischen Standorten durchgeführt wird. Die Studie zielt darauf ab, die dosisbegrenzende Toxizität (DLT) und die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu identifizieren, die Pharmakokinetik zu bewerten und die klinische Aktivität und potenzielle Immunogenität von MEN1112 zu bestimmen, das als IV-Infusion für zwei 21-Tage-Zyklen verabreicht wird.
Ungefähr 100 männliche und weibliche ≥ 18 Jahre alte Patienten mit einer dokumentierten Diagnose einer rezidivierten oder refraktären AML (nicht M3 FAB-Subtyp) werden in der Studie behandelt, die aus zwei Schritten besteht.
Schritt 1 ist die Dosiseskalationsphase gemäß einem Kohortendesign mit 3+3 Patienten. Inkrementelle mg/kg-Dosen werden getestet. Kurz gesagt sollen MEN1112-Dosen an 3 Patienten verabreicht werden; Wenn in einer Kohorte von 3 DLT-auswertbaren Patienten bei einer bestimmten Dosisstufe keine DLT beobachtet wird, wird die nächste Kohorte von 3 neuen Patienten mit der nächsthöheren Dosis behandelt. Im Falle des Auftretens von DLT bei einem der drei Patienten bei einer beliebigen Dosis wird die Kohorte auf 6 auswertbare DLT-Patienten bei derselben Dosisstufe erweitert. Wenn zwei oder mehr Patienten bei einer bestimmten Dosisstufe DLT aufweisen, wird die Dosiseskalationsphase abgeschlossen, da die MTD als eine Dosisstufe unter derjenigen identifiziert wird, bei der ≥ 2 DLT von 6 behandelten Patienten auftreten.
Schritt 2 ist die Kohortenexpansionsphase, die Patienten umfasst, die mit der MTD oder der als tolerierbar beurteilten Höchstdosis behandelt werden.
In jedem Studienschritt erhalten die Patienten zwei Induktionszyklen von MEN1112, gefolgt von einer vierwöchigen Phase am Ende der Behandlung und einer Nachbeobachtungsphase. In Schritt 1 und Schritt 2 werden DLT und MTD bewertet, wenn MEN1112 als „One-Shot“-Infusion (erste Patientengruppe) für alle Dosen sowie als „Ramp-up“-Verabreichung verabreicht wird, die in 3 Tagen infundiert wird ersten beiden Dosen in Zyklus 1 (zweite Patientengruppe).
Während des Studienzeitraums werden unerwünschte Ereignisse, Änderungen der hämatologischen/serumbiochemischen Parameter und das Ansprechen auf die Knochenmarkbehandlung die wichtigsten klinischen Befunde darstellen, die regelmäßig überwacht werden müssen. Die individuelle experimentelle klinische Phase dauert bis zu 6 Monate (mit Ausnahme von Patientinnen im gebärfähigen Alter, die bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments einem monatlichen Schwangerschaftstest unterzogen werden) und umfasst ca. 40 geplante Besuche vor Ort, einschließlich Screening, Behandlung, Ende der Behandlung, Nachbeobachtungszeit und Besuch am Ende der Studie.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Antwerp, Belgien, 2060
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Bruxelles, Belgien, 1200
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Liège, Belgien, 4000
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Roeselare, Belgien
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Yvoir, Belgien, 5530
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Dresden, Deutschland
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Essen, Deutschland, 45147
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Frankfurt, Deutschland, 60590
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Munich, Deutschland, 81377
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Grenoble, Frankreich
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Lille, Frankreich, 59037
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Lyon, Frankreich, 69495
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Marseille, Frankreich, 13273
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Nantes, Frankreich, 44093
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Paris, Frankreich
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Pierre-Bénite, Frankreich
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Toulouse, Frankreich, 31059
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Villejuif, Frankreich, 94805
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Bologna, Italien, 40126
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Brescia, Italien, 25123
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Milano, Italien, 20132
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Rome, Italien, 00133
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Torino, Italien, 10126
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Badalona, Spanien, 08916
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Barcelona, Spanien, 08035
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Pamplona, Spanien
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Salamanca, Spanien
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Sevilla, Spanien
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Valencia, Spanien, 46026
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
- Dokumentierte definitive Diagnose einer AML (gemäß WHO-Kriterien, 2008), die rezidiviert/refraktär gegenüber der Standardbehandlung ist, für die keine Standardtherapie verfügbar ist oder der Patient die Standardtherapie ablehnt.
- Leukozytenzahl ≤ 10 x 109/l bei Besuch 1/Tag 1; Hydroxyharnstoff darf die Leukozytenzahl senken.
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 bei Visit1/Tag 1.
- Lebenserwartung von mindestens 2 Monaten.
- Angemessene Nieren- und Leberlaborwerte: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen, Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN, Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN .
- Kann vor jedem studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
Ausschlusskriterien:
- Akute Promyelozytenleukämie (französisch-amerikanisch-britische M3-Klassifikation).
- Aktive Beteiligung des zentralen Nervensystems.
- Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch durchgeführt wurde.
- Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert.
- Andere lebensbedrohliche Krankheiten als AML, unkontrollierte Erkrankungen oder Funktionsstörungen des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, die Studienaktivitäten einzuhalten.
- Antitumortherapie innerhalb von 14 Tagen nach Studienbesuch 1/Tag 1, ausgenommen Hydroxyharnstoff.
- Vorherige Teilnahme an einer Untersuchungsstudie (Verfahren oder Gerät) innerhalb von 21 Tagen nach Studienbesuch 1/Tag 1.
- Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Studienbesuch 1/Tag 1 oder während der Studiendurchführung geplant.
- Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV).
- Andere aktive Malignome. Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen in den letzten 12 Monaten (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Brust- oder nicht-melanozytärer Hautkrebs).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: MEN1112
Die Dosiseskalation erfolgt nach einem standardmäßigen 3+3-Dosiseskalationsansatz, beginnend mit Dosisstufe I mit Dosiskohorten und Eskalationsregeln
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Die intravenöse Infusion von MEN1112 pro/kg Körpergewichtsdosis wird für zwei 21-tägige Zyklen verabreicht; Die MEN1112-Dosis wird als „One-Shot-Infusion“ (erste Patientengruppe) und als eine Dosis verabreicht, die in 3 Tagen für die ersten beiden Dosen in Zyklus 1 (zweite Patientengruppe) zu infundieren ist. Auf zwei Behandlungszyklen folgen ein 4-wöchiger Behandlungsende und ein Nachbeobachtungszeitraum. Der individuelle Behandlungs-/Beobachtungszeitraum beträgt sechs Monate (mit Ausnahme von Patientinnen im gebärfähigen Alter, bei denen bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein monatlicher Schwangerschaftstest durchgeführt wird). |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Dosislimitierende Toxizität (DLT)
Zeitfenster: über 3 Wochen nach der ersten Dosis
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Identifizierung von DLT, definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das während des ersten Behandlungszyklus auftritt, als mit MEN1112 in Zusammenhang stehend beurteilt wird und eines der folgenden Kriterien erfüllt:
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über 3 Wochen nach der ersten Dosis
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Maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: über 3 Wochen nach der ersten Dosis
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Identifizierung der MTD, definiert als eine Dosisstufe unter der maximal verabreichten Dosis (d. h. eine Dosisstufe unter derjenigen, bei der ≥ 2 DLTs bei 6 behandelten Patienten auftreten).
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über 3 Wochen nach der ersten Dosis
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Behandlungsbedingte Anzeichen und Symptome (TESSs)
Zeitfenster: 6 Monate
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Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten Anzeichen und Symptomen (TESS) nach CTCAE-Schweregrad >3 und behandlungsbedingter Kausalität
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6 Monate
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MEN1112 Pharmakokinetischer (PK) Parameter Cmax
Zeitfenster: Ende der intravenösen Infusion
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Cmax ist die maximale Wirkstoffkonzentration im Serum.
Für Kohorte 1 bis 3c (Verabreichung als „One-Shot“-Infusion) wird Cmax am Ende der ersten intravenösen Infusion gemessen (1 bis 6 Stunden; je nach den einzelnen Probanden wird die Infusion häufig unterbrochen). Für Kohorte 1,7, 2,0 und 3,0 ( Dosisverabreichung als Anstieg, aufgeteilt in drei Unterdosen), Cmax wird am Ende jeder der drei intravenösen Infusionen gemessen
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Ende der intravenösen Infusion
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MEN1112 PK-Parameter AUC (0-t)
Zeitfenster: Dosis 1 – Zyklus 1
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AUC (0-t) ist die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis zum Zeitpunkt t, ausgewertet nach der ersten Dosis
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Dosis 1 – Zyklus 1
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MEN1112 PK-Parameter AUC (0-∞)
Zeitfenster: Dosis 1 von Zyklus 1
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AUC (0-∞) ist die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 extrapoliert bis zur unendlichen Zeit
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Dosis 1 von Zyklus 1
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MEN1112 PK Parameter t1/2
Zeitfenster: Dosis 1 von Zyklus 1
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t1/2 ist die Halbwertszeit der Arzneimittelelimination Sie wird für alle Kohorten anhand der ersten Dosis berechnet |
Dosis 1 von Zyklus 1
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Komplettremissionsrate (CR).
Zeitfenster: 6 Monate
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CR-Rate zu jedem Zeitpunkt, wobei CR definiert ist als: Knochenmarksblasten <5 %, Fehlen einer extramedullären Erkrankung, absolute Neutrophilenzahl >1 x 109/L und Thrombozytenzahl > 100 x 109/L. Gemäß dem Protokoll umfasst die Wirksamkeitsanalysepopulation alle Patienten, die den ersten Behandlungszyklus abschließen und sich nach dem Zyklus einer peripheren Blutuntersuchung und einer Knochenmarksaspiration unterziehen. |
6 Monate
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Beste Rücklaufquote
Zeitfenster: 6 Monate
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beste beobachtete Reaktion zu jedem Zeitpunkt, einschließlich vollständiger Remission (CR ist definiert als Knochenmarksblasten < 5 %, Fehlen einer extramedullären Erkrankung, absolute Neutrophilenzahl > 1 x 109/l und Thrombozytenzahl > 100 x 109/l) vollständige Remission mit unvollständige Wiederherstellung des Blutbildes [CRi definiert als alle Kriterien für CR mit Ausnahme der restlichen Thrombozytopenie (Blutplättchen <100 x 109/L) und/oder Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1 x 109/L)] Partielle Remission (PR definiert als alle hämatologischen Kriterien für CR mit Knochenmarksexplosionen von 5–25 % und einem Rückgang des Knochenmarksexplosionsanteils vor der Behandlung um mindestens 50 %.
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6 Monate
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 6 Monate
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Das Gesamtüberleben (OS) ist die Zeit vom Datum der ersten Arzneimittelverabreichung bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache. Tritt das tödliche Ereignis nicht während der Studie ein, wird die Gesamtüberlebenszeit zu dem Zeitpunkt zensiert, an dem der Patient zuletzt am Leben war. Das Gesamtüberleben (OS) wird für 29 Patienten (72,5 %) von 40 Patienten berechnet, die zur Wirksamkeitspopulation gehören. Die Ergebnisse werden als mittlere (und Bereichs-)Tage angegeben |
6 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Immunogenität von MEN1112
Zeitfenster: 64 Tage
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Inzidenz von Anti-MEN1112-Autoantikörpern
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64 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienstuhl: Adriano Venditti, Professor, MD, Hematology Department, "Tor Vergata" University Viale Oxford, 81 00133 Rome, Italy
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- ARMY-1
- 2014-002433-59 (EudraCT-Nummer)
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