Estudio de infusión intravenosa de MEN1112 en leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria (ARMY)
Primer estudio en hombres con MEN1112, un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD157, en leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo está diseñado como un estudio abierto, no aleatorizado, de escalada de dosis y expansión de cohortes, la primera administración a seres humanos que se llevará a cabo en aproximadamente 20 sitios europeos. El objetivo del estudio es identificar la toxicidad limitante de la dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada (MTD), evaluar la farmacocinética y determinar la actividad clínica y la inmunogenicidad potencial de MEN1112, administrado como infusión IV durante dos ciclos de 21 días.
Aproximadamente 100 pacientes masculinos y femeninos ≥ 18 años, con un diagnóstico documentado de LMA recidivante o refractaria (subtipo no M3 FAB), serán tratados en el estudio, que consta de dos pasos.
El paso 1 es la fase de escalada de dosis según un diseño de cohorte de 3+3 pacientes. Se probarán dosis incrementales de mg/kg. Brevemente, las dosis de MEN1112 se administrarán a 3 pacientes; si no se observa DLT en una cohorte de 3 pacientes evaluables con DLT a un nivel de dosis dado, la próxima cohorte de 3 nuevos pacientes será tratada con la siguiente dosis más alta. En caso de aparición de DLT en uno de los tres pacientes con cualquier dosis, la cohorte se ampliará a 6 pacientes evaluables para DLT con el mismo nivel de dosis. Si dos o más pacientes en un nivel de dosis dado presentan DLT, la fase de escalada de dosis concluirá ya que la MTD se identificará como un nivel de dosis por debajo del nivel en el que se producen ≥ 2 DLT de los 6 pacientes tratados.
El paso 2 es la fase de expansión de la cohorte que incluirá pacientes tratados en la MTD o el nivel de dosis máxima que se considera tolerable.
En cada paso del estudio, los pacientes recibirán dos ciclos de inducción de MEN1112 seguidos de un período de finalización del tratamiento de cuatro semanas y un período de seguimiento. En el Paso 1 y el Paso 2, DLT y MTD se evaluarán cuando MEN1112 se administre como una infusión de 'una inyección' (primer grupo de pacientes) para todas las dosis, así como una administración de 'aumento' que se infundirá en 3 días para el primeras dos dosis en el Ciclo 1 (segundo grupo de pacientes).
A lo largo del período de estudio, los eventos adversos, los cambios en los parámetros hematológicos/bioquímicos séricos y la respuesta al tratamiento de la médula ósea representarán los principales hallazgos clínicos que se controlarán periódicamente. La fase clínica experimental individual tendrá una duración de hasta 6 meses (excepto para las pacientes en edad fértil que se someterán a una prueba de embarazo mensual hasta los 6 meses desde la última administración del fármaco del estudio) y abarcará aprox. 40 visitas planificadas en el sitio, incluida la evaluación, el tratamiento, el final del tratamiento, el período de seguimiento y la visita del final del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Dresden, Alemania
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Essen, Alemania, 45147
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Frankfurt, Alemania, 60590
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Munich, Alemania, 81377
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Antwerp, Bélgica, 2060
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Bruxelles, Bélgica, 1200
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Liège, Bélgica, 4000
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Roeselare, Bélgica
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Yvoir, Bélgica, 5530
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Badalona, España, 08916
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Barcelona, España, 08035
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Pamplona, España
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Salamanca, España
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Sevilla, España
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Valencia, España, 46026
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Grenoble, Francia
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Lille, Francia, 59037
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Lyon, Francia, 69495
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Marseille, Francia, 13273
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Nantes, Francia, 44093
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Paris, Francia
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Pierre-Bénite, Francia
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Toulouse, Francia, 31059
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Villejuif, Francia, 94805
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Bologna, Italia, 40126
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Brescia, Italia, 25123
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Milano, Italia, 20132
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Rome, Italia, 00133
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Torino, Italia, 10126
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
- Diagnóstico definitivo documentado de AML (según los criterios de la OMS, 2008) que es recidivante/refractario al tratamiento estándar, para el cual no hay una terapia estándar disponible o el paciente rechaza la terapia estándar.
- Recuento de WBC ≤ 10 x 109/L en la Visita 1/Día 1; Se permite que la hidroxiurea reduzca el recuento de glóbulos blancos.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 en la Visita 1/Día 1.
- Esperanza de vida de al menos 2 meses.
- Evaluaciones de laboratorio hepáticas y renales adecuadas: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤3,0 × ULN, a menos que se considere debido a compromiso de órganos leucémicos, bilirrubina total ≤2,0 × ULN, creatinina sérica ≤2,0 × ULN .
- Capaz de dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
Criterio de exclusión:
- Leucemia promielocítica aguda (clasificación M3 franco-estadounidense-británica).
- Compromiso activo del sistema nervioso central.
- Trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) realizado en los 3 meses anteriores a la visita de selección.
- Infección activa que requiere antibióticos intravenosos.
- Enfermedades potencialmente mortales que no sean AML, afecciones médicas no controladas o disfunciones de sistemas orgánicos que, en opinión del investigador, podrían comprometer la seguridad del paciente o interferir con la capacidad del paciente para cumplir con las actividades del estudio.
- Terapia antitumoral dentro de los 14 días posteriores al estudio Visita 1/Día 1, excluyendo hidroxiurea.
- Participación previa en un estudio de investigación (procedimiento o dispositivo) dentro de los 21 días posteriores al estudio Visita 1/Día 1.
- Radioterapia dentro de los 28 días anteriores a la Visita 1/Día 1 del estudio o programada a lo largo de la realización del estudio.
- Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB).
- Otras neoplasias malignas activas. Antecedentes de malignidad en los últimos 12 meses (excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ de cuello uterino o de mama o cáncer de piel no melanoma).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: HOMBRES1112
El aumento de dosis se producirá utilizando un enfoque de aumento de dosis estándar de 3+3, comenzando en el nivel de dosis I con cohortes de dosis y reglas para el aumento de dosis
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La infusión intravenosa de la dosis de MEN1112 pro/kg de peso corporal se administrará durante dos ciclos de 21 días; La dosis de MEN1112 se administra como "infusión única" (primer grupo de pacientes) y como una dosis para ser infundida en 3 días para las dos primeras dosis en el Ciclo 1 (segundo grupo de pacientes). Dos ciclos de tratamiento serán seguidos por un período de fin de tratamiento de 4 semanas y un período de seguimiento. El período de tratamiento/observación individual es de seis meses (excepto para las pacientes en edad fértil que se someterán a una prueba de embarazo mensual hasta los 6 meses desde la última administración del fármaco del estudio). |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: más de 3 semanas después de la primera dosis
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Identificación de DLT definida como un evento adverso que ocurre durante el primer ciclo de tratamiento, que se considera relacionado con MEN1112 y que cumple cualquiera de los siguientes criterios:
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más de 3 semanas después de la primera dosis
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Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: más de 3 semanas después de la primera dosis
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Identificación de MTD definida como un nivel de dosis por debajo de la dosis máxima administrada (es decir, un nivel de dosis por debajo de aquel en el que se producen ≥ 2 DLT de 6 pacientes tratados).
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más de 3 semanas después de la primera dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tratamiento de signos y síntomas emergentes (TESS)
Periodo de tiempo: 6 meses
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Número de pacientes con signos y síntomas emergentes del tratamiento (TESS) por grado de gravedad CTCAE >3 y causalidad relacionada con el tratamiento
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6 meses
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MEN1112 Parámetro farmacocinético (PK) Cmax
Periodo de tiempo: final de la infusión intravenosa
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Cmax es la concentración sérica máxima del fármaco.
Para las cohortes 1 a 3c (administración como infusión de "una sola inyección") la Cmax se mide al final de la primera infusión intravenosa (de 1 a 6 horas; dependiendo de los sujetos individuales, la infusión se interrumpe con frecuencia) Para las cohortes 1.7, 2.0 y 3.0 ( administración de la dosis como aumento gradual, dividida en tres subdosis), la Cmax se mide al final de cada una de las 3 infusiones intravenosas
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final de la infusión intravenosa
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MEN1112 Parámetro FC AUC (0-t)
Periodo de tiempo: Dosis 1- ciclo 1
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AUC (0-t) es el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo 0 extrapolado al tiempo t evaluado después de la primera dosis
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Dosis 1- ciclo 1
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MEN1112 Parámetro PK AUC (0-∞)
Periodo de tiempo: dosis 1 del ciclo 1
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AUC (0-∞) es el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo 0 extrapolada al tiempo infinito
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dosis 1 del ciclo 1
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MEN1112 Parámetro FC t1/2
Periodo de tiempo: dosis 1 del ciclo 1
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t1/2 es la vida media de eliminación del fármaco Se calcula sobre la primera dosis para todas las cohortes. |
dosis 1 del ciclo 1
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Tasa de remisión completa (CR)
Periodo de tiempo: 6 meses
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Tasa de RC en cualquier momento, donde la RC se define como: blastos en la médula ósea <5 %, ausencia de enfermedad extramedular, recuento absoluto de neutrófilos >1 x 109/l y recuento de plaquetas > 100 x 109/l. Según el protocolo, la población de análisis de eficacia incluye a todos los pacientes que completan el primer ciclo de tratamiento y se someten a una prueba de laboratorio de sangre periférica y un aspirado de médula ósea posteriores al ciclo. |
6 meses
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Mejor tasa de respuesta
Periodo de tiempo: 6 meses
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La mejor respuesta observada en cualquier momento incluye la remisión completa (la RC se define como blastos en la médula ósea < 5 %, ausencia de enfermedad extramedular, recuento absoluto de neutrófilos > 1 x 109 / L y recuento de plaquetas > 100 x 109 / L) Remisión completa con recuperación incompleta del hemograma [RCi definida como todos los criterios de RC excepto trombocitopenia residual (plaquetas <100 x 109/L) y/o neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <1 x 109/L)] Remisión parcial (RP definida como todos los criterios hematológicos para RC con blastos en la médula ósea del 5 al 25% y disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea previo al tratamiento en al menos un 50%.
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6 meses
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Supervivencia general
Periodo de tiempo: 6 meses
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La supervivencia global (SG) es el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera administración del fármaco hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Si el evento fatal no ocurre durante el estudio, el tiempo de supervivencia general se censura en la fecha en que se supo por última vez que el paciente estaba vivo. La supervivencia global (SG) se calcula en 29 pacientes (72,5%) de 40 pertenecientes a la población de eficacia. Los resultados se informan como días promedio (y rango) |
6 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Inmunogenicidad de MEN1112
Periodo de tiempo: 64 días
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Incidencia de autoanticuerpos anti-MEN1112
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64 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Adriano Venditti, Professor, MD, Hematology Department, "Tor Vergata" University Viale Oxford, 81 00133 Rome, Italy
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ARMY-1
- 2014-002433-59 (Número EudraCT)
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