Autologe dendritische Zellimpfung mit Multi-Epitop-TARP-Peptid bei Männern mit Prostatakrebs im Stadium D0

PLANE

• Das T-Zell-Rezeptor-g-Alternative-Reading-Frame-Protein (TARP) ist ein Protein mit 58 Aminosäuren, das sowohl von normalem als auch von bösartigem Prostatakrebsgewebe exprimiert wird; 95 % der Prostatakrebsproben sind positiv für die TARP-Expression. TARP wird bei Prostatakrebs aller Gleason-Typen, bei primären sowie metastatischen Erkrankungen und bei hormonsensitivem und kastrationsresistentem Prostatakrebs stark exprimiert. Daher ist TARP ein ideales Tumorantigen-Target für einen Impfstoff.
• Eine prospektive, randomisierte Pilotstudie zur Impfung mit TARP-Peptiden der 1. Generation (National Cancer Institute (NCI) 09-C-0139) unter Verwendung von TARP WT 27-35- und EE29-37-9V-Peptiden wurde mit humanem Leukozyten-Antigen-Serotyp innerhalb des HLA-A durchgeführt Serotypgruppe (HLA-A 0201) positive Männer mit Prostatakrebs im Stadium D0 (prostataspezifisches Antigen (PSA) biochemisches Wiederauftreten) und einer PSA-Verdopplungszeit (PSADT) von größer oder gleich 3 Monaten und kleiner oder gleich 15 Monaten. Die TARP-Impfung erwies sich als immunogen, sicher und gut verträglich, mit Nebenwirkungen, die auf Reaktionen an der Injektionsstelle von weniger als oder gleich Grad 2 beschränkt waren. Die TARP-Impfung war bei 72 % der Fälle auch mit einer verringerten log-PSA-Steigung im Vergleich zum Ausgangswert vor der Impfung verbunden Probanden erreichten 24 Wochen und 74 % erreichten 48 Wochen (p = 0,0012 bzw. p = 0,0004 für Gesamtänderungen im Anstieg log PSA); Die TARP-Impfung führte auch zu einer 50%-igen Abnahme der berechneten Tumorwachstumsratenkonstanten: vor der Impfung g = 0,0042/Tag, nach der Impfung g = 0,0021/Tag (p = 0,003); TARP-spezifische Interferon-Gamma (IFN-g)-Enzyme-linked Immune Absorbent Spot (ELISPOT)-Antworten wurden bei der Mehrzahl der Probanden nachgewiesen, korrelierten jedoch nicht mit Abnahmen des Steigungslogs (PSA).

Multi-Epitop (ME) TARP-Impfstoff

• Die Impfstoffplattform umfasst die ursprünglichen zwei 9-mer HLA-A*0201-bindenden TARP-Peptid-Epitope (WT27-35 und EE29-37-9V), die in NCI 09-C-0139 verwendet werden, sowie weitere fünf 20-mer TARP-Peptide, die sich überlappen um 10 Aminosäuren für insgesamt 7 Peptide, die die Aminosäuresequenz des gesamten TARP-Proteins überspannen.
• Der Vorteil dieser Multi-Epitop-TARP-Peptid-Impfstoffplattform besteht darin, dass die überlappenden Epitope das gesamte TARP-Protein abdecken, was zu einem Potenzial für die Induktion einer multivalenten Anti-TARP-Antwort führt. Darüber hinaus umfassen diese längeren synthetischen Peptide TARP-spezifische Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Klasse-II-Cluster der Differenzierung 4 (CD4)+ T-Zell-Helferepitope, die die Erzeugung besserer Differenzierungscluster 8 (CD8)+ T-Zellantworten mit verbesserten Antworten ermöglichen funktionelle Avidität und Langlebigkeit sowie humorale Anti-TARP-Antikörperantworten.

Lernziele:

Primär:

-Um die Differenz im Steigungsprotokoll (PSA) für die Wochen 3-24 abzüglich der für die 12 Monate vor der Aufnahme in die Studie gebildeten Differenz (bezeichnet als Steigung324-Vorneigung) sowie im Steigungsprotokoll (PSA) für die Wochen 3- 48 im Vergleich zum gleichen Steigungsprotokoll (PSA) vor der Behandlung (als Steigung 348-Prästeigung bezeichnet) bei Patienten ohne TARP-Impfung, die eine aktive Multi-Epitop-TARP-Impfung erhalten, vs. Placebo.

Teilnahmeberechtigung:

• Männer ab 18 Jahren mit histologisch gesichertem Adenokarzinom der Prostata.
• Erkrankung im Stadium D0 mit dokumentierter biochemischer Progression, dokumentiert durch steigenden PSA-Wert und ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung durch körperliche Untersuchung, Computertomographie (CT) oder Knochenszintigraphie.

• Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) größer oder gleich 3 Monate und kleiner oder gleich 15 Monate:

  ----Patienten müssen mehr als oder gleich 3 PSA-Messungen über mehr als oder gleich 3 Monate haben.

  --- Das Intervall zwischen den PSA-Messungen muss mindestens 4 Wochen betragen.

• Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Keine andere gleichzeitige Krebstherapie oder vorherige Prostatakrebs-Impfstoffe, die TARP exprimieren.

Studiendesign:

• Phase II, prospektive, einfach verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit einer Dauer von 96 Wochen bei Männern mit Prostatakrebs im Stadium D0. Männer mit einem PSADT größer oder gleich 3 Monaten und kleiner oder gleich 15 Monaten werden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine Multi-Epitop (ME)-TARP-Impfung mit autologen dendritischen Zellen (DC) oder ein eleutriiertes Monozyten-Kontrollimpfstoff-Placebo zu erhalten.
• Eine anfängliche Einführung von 6 Patienten wird aufgenommen, um eine vorläufige Bewertung der Sicherheit der ME TARP-Impfstoffplattform über 12 Wochen zu ermöglichen, bevor die Aufnahme von prospektiv randomisierten Probanden, die für die Behandlungszuweisung verblindet sind, beginnt.
• Alle Patienten erhalten in den Wochen 3, 6, 9, 12, 15 und 24 insgesamt 6 Impfstoffdosen (20 x 10(6) lebensfähige Zellen/Dosis), die intradermal verabreicht werden. Alle Patienten werden in Woche 0 einer 15-18-l-Apherese unterzogen und in den Wochen 48 und 96 erneut inszeniert, um die Aufrechterhaltung der Erkrankung im Stadium D0 zu bestätigen.

Stichprobengröße: N = 72 (6 Lead-in-Patienten für die Sicherheitsbewertung, 2:1-Randomisierung: TARP N = 44; Placebo N = 22).