Multi-Epitope TARP-peptide Autologe dendritische celvaccinatie bij mannen met stadium D0 prostaatkanker

TARP

• T-celreceptor g-alternatief leeskader-eiwit (TARP) is een eiwit van 58 aminozuren dat tot expressie wordt gebracht door zowel normaal als kwaadaardig prostaatkankerweefsel; 95% van de monsters van prostaatkanker is positief voor TARP-expressie. TARP komt sterk tot expressie in prostaatkanker van alle Gleason-types, zowel bij primaire als bij gemetastaseerde ziekte, en bij hormoongevoelige en castratieresistente prostaatkanker. Daarom is TARP een ideaal doelwit voor tumorantigeen voor een vaccin.
• Een prospectieve, gerandomiseerde pilootstudie van 1e generatie TARP-peptidevaccinatie (National Cancer Institute (NCI) 09-C-0139) met behulp van TARP WT 27-35- en EE29-37-9V-peptiden werd uitgevoerd in humaan leukocytenantigeen serotype binnen de HLA-A serotypegroep (HLA-A 0201) positieve mannen met stadium D0 prostaatkanker (prostaatspecifiek antigeen (PSA) biochemisch recidief) en een PSA-verdubbelingstijd (PSADT) van meer dan of gelijk aan 3 maanden en minder dan of gelijk aan 15 maanden. TARP-vaccinatie bleek immunogeen, veilig en goed verdragen te zijn, met bijwerkingen die beperkt waren tot reacties op de injectieplaats van minder dan of gelijk aan Graad 2. TARP-vaccinatie ging ook gepaard met een verlaagde slope log PSA in vergelijking met pre-vaccinatie baseline bij 72% van de proefpersonen die 24 weken bereikten en 74% die 48 weken bereikten (p=0,0012 en p=0,0004 voor respectievelijk algehele veranderingen in slope log PSA); TARP-vaccinatie resulteerde ook in een afname van 50% van de berekende tumorgroeisnelheidsconstante: pre-vaccin g = 0,0042/dag, post-vaccin g = 0,0021/dag (p=0,003); TARP-specifieke interferon-gamma (IFN-g) enzym-gekoppelde immuunabsorberende spot (ELISPOT)-responsen werden gedetecteerd bij de meerderheid van de proefpersonen, maar correleerden niet met verlagingen van slope log (PSA).

Multi-Epitope (ME) TARP-vaccin

• Het vaccinplatform omvat de originele twee 9-meer HLA-A*0201-bindende TARP-peptide-epitopen (WT27-35 en EE29-37-9V) gebruikt in NCI 09-C-0139, evenals nog eens vijf 20-meer TARP-peptiden die elkaar overlappen met 10 aminozuren voor een totaal van 7 peptiden die de aminozuursequentie van het gehele TARP-eiwit omspannen.
• Het voordeel van dit TARP-peptidevaccinplatform met meerdere epitopen is dat de overlappende epitopen het gehele TARP-eiwit bedekken, wat resulteert in de mogelijkheid van inductie van een multivalente anti-TARP-respons. Bovendien bevatten deze langere synthetische peptiden TARP-specifieke major histocompatibility complex (MHC)klasse II cluster van differentiatie 4 (CD4)+ T-celhelperepitopen die het genereren van betere cluster van differentiatie 8 (CD8)+ T-celresponsen met verbeterde functionele gretigheid en levensduur, evenals humorale anti-TARP-antilichaamresponsen.

Studie Doelstellingen:

Primair:

- Om het verschil te beoordelen in de hellingslog (PSA) voor weken 3-24 min die gevormd voor de 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek (aangeduid als slope324 pre-slope) en de hellingslog (PSA) voor weken 3- 48 versus dezelfde pre-treatment slope log (PSA) (aangeduid als slope 348 preslope) bij patiënten na(SqrRoot) ve aan TARP-vaccinatie die actieve, multi-epitoop TARP-vaccinatie kregen vs. placebo.

Geschiktheid:

• Mannen ouder dan of gelijk aan 18 jaar met histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat.
• Stadium D0-ziekte met gedocumenteerde biochemische progressie gedocumenteerd door stijgende PSA en geen bewijs van gemetastaseerde ziekte door lichamelijk onderzoek, computertomografie (CT) scan of botscan.

• Prostaatspecifieke antigeenverdubbelingstijd (PSADT) groter dan of gelijk aan 3 maanden en korter dan of gelijk aan 15 maanden:

  ----Patiënten moeten meer dan of gelijk aan 3 PSA-metingen hebben gedurende meer dan of gelijk aan 3 maanden.

  --- Het interval tussen PSA-metingen moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 4 weken.

• Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Geen andere gelijktijdige antikankertherapie of eerdere prostaatkankervaccins die TARP tot expressie brengen.

Studie ontwerp:

• Fase II, prospectieve, enkelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie van 96 weken bij mannen met stadium D0 prostaatkanker. Mannen met een PSADT van meer dan of gelijk aan 3 maanden en minder dan of gelijk aan 15 maanden zullen 2:1 gerandomiseerd worden om multi-epitoop (ME) TARP autologe dendritische cel (DC) vaccinatie of een controle-eleutriated monocytenvaccin placebo te krijgen.
• Een eerste inleiding van 6 patiënten zal worden ingeschreven om een ​​voorlopige beoordeling van de veiligheid van het ME TARP-vaccinplatform mogelijk te maken gedurende 12 weken voordat de inschrijving van prospectief gerandomiseerde proefpersonen die blind zijn voor de behandelingsopdracht begint.
• Alle patiënten zullen in totaal 6 doses vaccin (20 x10(6) levensvatbare cellen/dosis) intradermaal toegediend krijgen in week 3, 6, 9, 12, 15 en 24. Alle patiënten ondergaan een aferese van 15-18 liter in week 0 en een herstadiëring in week 48 en 96 om het behoud van stadium D0-ziekte te bevestigen.

Steekproefomvang: N = 72 (6 lead-in patiënten voor veiligheidsbeoordeling, 2:1 randomisatie: TARP N = 44; placebo N = 22).