Vaccinazione con cellule dendritiche autologhe con peptide TARP multi-epitopo negli uomini con cancro alla prostata in stadio D0

TELONE

• Il recettore delle cellule T g proteina frame di lettura alternata (TARP) è una proteina di 58 aminoacidi espressa dal tessuto del cancro alla prostata sia normale che maligno; Il 95% dei campioni di cancro alla prostata è positivo per l'espressione di TARP. TARP è altamente espresso nei tumori della prostata di tutti i tipi di Gleason, nella malattia primaria e metastatica e nel carcinoma della prostata sensibile agli ormoni e resistente alla castrazione. Pertanto, TARP è un bersaglio antigenico tumorale ideale per un vaccino.
• Uno studio pilota prospettico randomizzato sulla vaccinazione con peptide TARP di prima generazione (National Cancer Institute (NCI) 09-C-0139) utilizzando i peptidi TARP WT 27-35 e EE29-37-9V è stato condotto nel sierotipo dell'antigene leucocitario umano all'interno dell'HLA-A gruppo di sierotipo (HLA-A 0201) uomini positivi con cancro alla prostata in stadio D0 (recidiva biochimica dell'antigene prostatico specifico (PSA)) e un tempo di raddoppio del PSA (PSADT) maggiore o uguale a 3 mesi e minore o uguale a 15 mesi. La vaccinazione con TARP è risultata essere immunogena, sicura e ben tollerata, con eventi avversi limitati a reazioni al sito di iniezione inferiori o uguali al grado 2. La vaccinazione con TARP è stata anche associata a una riduzione del log del PSA rispetto al basale pre-vaccinazione nel 72% dei soggetti che raggiungono le 24 settimane e il 74% che raggiungono le 48 settimane (p=0,0012 e p=0,0004 rispettivamente per le variazioni complessive del log della pendenza PSA); La vaccinazione TARP ha comportato anche una diminuzione del 50% del tasso di crescita del tumore calcolato costante: pre-vaccino g = 0,0042/giorno, post-vaccino g = 0,0021/giorno (p=0,003); Nella maggior parte dei soggetti sono state rilevate risposte ELISPOT (Immuno Absorbent Spot) legate all'enzima dell'interferone gamma (IFN-g) specifiche per TARP, ma non sono state correlate con la diminuzione del log della pendenza (PSA).

Vaccino TARP multi-epitopo (ME).

• La piattaforma del vaccino include i due epitopi peptidici TARP leganti HLA-A*0201 originali a 9 meri (WT27-35 e EE29-37-9V) utilizzati in NCI 09-C-0139, nonché altri cinque peptidi TARP a 20 meri sovrapposti di 10 aminoacidi per un totale di 7 peptidi che abbracciano la sequenza aminoacidica dell'intera proteina TARP.
• Il vantaggio di questa piattaforma di vaccino peptide TARP multi-epitopo è che gli epitopi sovrapposti coprono l'intera proteina TARP, con conseguente potenziale per l'induzione di una risposta anti-TARP multivalente. Inoltre, questi peptidi sintetici più lunghi includono epitopi helper delle cellule T del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II specifico per TARP che consentiranno la generazione di migliori risposte delle cellule T del cluster di differenziazione 8 (CD8)+ con miglioramento avidità funzionale e longevità così come risposte anticorpali umorali anti-TARP.

Obiettivi dello studio:

Primario:

-Per valutare la differenza nel log della pendenza (PSA) per le settimane 3-24 meno che si è formato per i 12 mesi prima dell'iscrizione allo studio (indicato come pre-pendenza slope324) così come il log della pendenza (PSA) per le settimane 3- 48 rispetto allo stesso log della pendenza pre-trattamento (PSA) (indicato come pendenza 348 preslope) nei pazienti na(SqrRoot) ve alla vaccinazione TARP che ricevevano la vaccinazione TARP attiva multi-epitopo rispetto al placebo.

Eleggibilità:

• Maschi di età superiore o uguale a 18 anni con adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.
• Malattia allo stadio D0 con progressione biochimica documentata documentata dall'aumento del PSA e nessuna evidenza di malattia metastatica all'esame obiettivo, alla tomografia computerizzata (TC) o alla scintigrafia ossea.

• Tempo di raddoppio dell'antigene prostatico specifico (PSADT) maggiore o uguale a 3 mesi e minore o uguale a 15 mesi:

  ----I pazienti devono avere un numero maggiore o uguale a 3 misurazioni del PSA in un periodo maggiore o uguale a 3 mesi.

  --- L'intervallo tra le misurazioni del PSA deve essere maggiore o uguale a 4 settimane.

• Performance Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Nessun'altra terapia antitumorale concomitante o precedenti vaccini contro il cancro alla prostata che esprimono TARP.

Disegno dello studio:

• Studio di fase II, prospettico, in singolo cieco, randomizzato, controllato con placebo della durata di 96 settimane in uomini con cancro alla prostata in stadio D0. Gli uomini con un PSADT maggiore o uguale a 3 mesi e minore o uguale a 15 mesi saranno randomizzati 2: 1 per ricevere la vaccinazione con cellule dendritiche autologhe (DC) TARP multi-epitopo (ME) o un placebo con vaccino monocitario eleutriato di controllo.
• Verrà arruolato un lead-in iniziale di 6 pazienti per consentire una valutazione preliminare della sicurezza della piattaforma del vaccino ME TARP fino a 12 settimane prima dell'inizio dell'arruolamento di soggetti randomizzati in modo prospettico all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.
• Tutti i pazienti riceveranno un totale di 6 dosi di vaccino (20 x10(6) cellule vitali/dose) somministrate per via intradermica alle settimane 3, 6, 9, 12, 15 e 24. Tutti i pazienti saranno sottoposti ad aferesi di 15-18 litri alla settimana 0 e ristadiazione alle settimane 48 e 96 per confermare il mantenimento della malattia allo stadio D0.

Dimensione del campione: N = 72 (6 pazienti lead-in per la valutazione della sicurezza, randomizzazione 2:1: TARP N = 44; placebo N = 22).