D0 期前列腺癌男性的多表位 TARP 肽自体树突状细胞疫苗接种

篷布

• T 细胞受体 g 交替阅读框蛋白 (TARP) 是一种由 58 个氨基酸组成的蛋白，在正常和恶性前列腺癌组织中均有表达； 95% 的前列腺癌标本对 TARP 表达呈阳性。 TARP 在所有 Gleason 类型的前列腺癌、原发性和转移性疾病以及激素敏感和去势抵抗性前列腺癌中高度表达。 因此，TARP 是疫苗的理想肿瘤抗原靶点。
• 一项利用 TARP WT 27-35 和 EE29-37-9V 肽对第一代 TARP 肽疫苗接种（美国国家癌症研究所 (NCI) 09-C-0139）进行的前瞻性随机试验研究在 HLA-A 的人类白细胞抗原血清型中进行血清型组（HLA-A 0201）D0期前列腺癌（前列腺特异性抗原（PSA）生化复发）且PSA倍增时间（PSADT）大于或等于3个月且小于或等于15个月的阳性男性。 TARP 疫苗接种被发现具有免疫原性、安全且耐受性良好，不良事件仅限于小于或等于 2 级的注射部位反应。与接种前基线相比，TARP 疫苗接种还与斜率对数 PSA 降低相关，占 72%达到 24 周的受试者和 74% 达到 48 周的受试者 (p=0.0012 和 p=0.0004 分别表示斜率对数 PSA 的总体变化）； TARP 疫苗接种还导致计算的肿瘤生长速率常数降低 50%：疫苗接种前 g = 0.0042/天，疫苗接种后 g = 0.0021/天 (p=0.003)； 在大多数受试者中检测到 TARP 特异性干扰素 γ (IFN-g) 酶联免疫吸收斑点 (ELISPOT) 反应，但与斜率对数 (PSA) 的降低无关。

多表位 (ME) TARP 疫苗

• 该疫苗平台包括 NCI 09-C-0139 中使用的原始两个 9 聚体 HLA-A*0201 结合 TARP 肽表位（WT27-35 和 EE29-37-9V）以及另外五个重叠的 20 聚体 TARP 肽由 10 个氨基酸组成，总共 7 个肽，跨越整个 TARP 蛋白的氨基酸序列。
• 这种多表位 TARP 肽疫苗平台的优点是重叠的表位覆盖了整个 TARP 蛋白，从而有可能诱导多价抗 TARP 反应。 此外，这些较长的合成肽包括 TARP 特异性主要组织相容性复合体 (MHC) II 类分化簇 4 (CD4)+ T 细胞辅助表位，可产生更好的分化簇 8 (CD8)+ T 细胞反应并改善功能性亲和力和寿命以及体液抗 TARP 抗体反应。

学习目标：

基本的：

-评估第 3-24 周的斜率对数 (PSA) 减去研究注册前 12 个月形成的斜率对数 (PSA) 的差异（称为斜率 324 前斜率）以及第 3 周的斜率对数 (PSA) - 48 与相同的治疗前斜率对数 (PSA)（称为斜率 348 前斜率）在未接受 TARP 疫苗接种的患者中接受活性、多表位 TARP 疫苗接种与安慰剂相比。

合格：

• 年龄大于或等于 18 岁且经组织学证实为前列腺腺癌的男性。
• D0 期疾病，通过升高的 PSA 记录生化进展，并且通过体格检查、计算机断层扫描 (CT) 扫描或骨扫描没有转移性疾病的证据。

• 前列腺特异性抗原倍增时间 (PSADT) 大于或等于 3 个月且小于或等于 15 个月：

  ----患者必须在大于或等于 3 个月内进行大于或等于 3 次 PSA 测量。

  --- PSA测量之间的间隔必须大于或等于4周。

• 表现状态：东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-1。
• 没有其他同时进行的抗癌治疗或之前表达 TARP 的前列腺癌疫苗。

学习规划：

• 在患有 D0 期前列腺癌的男性中进行为期 96 周的 II 期、前瞻性、单盲、随机、安慰剂对照研究。 PSADT 大于或等于 3 个月且小于或等于 15 个月的男性将按 2:1 的比例随机接受多表位 (ME) TARP 自体树突状细胞 (DC) 疫苗接种或对照电镀单核细胞疫苗安慰剂。
• 最初将招募 6 名患者，以便在招募对治疗分配不知情的前瞻性随机受试者开始前的 12 周内初步评估 ME TARP 疫苗平台的安全性。
• 所有患者将在第 3、6、9、12、15 和 24 周皮内接种总共 6 剂疫苗（20 x10(6) 个活细胞/剂量）。 所有患者将在第 0 周接受 15-18L 单采术并在第 48 周和第 96 周重新分期以确认 D0 期疾病的维持。

样本量：N = 72（6 名导入患者进行安全性评估，2:1 随机化：TARP N = 44；安慰剂 N =22）。