Vacunación de células dendríticas autólogas con péptido TARP multiepítopo en hombres con cáncer de próstata en estadio D0

LONA

• La proteína del marco de lectura alternativo g del receptor de células T (TARP) es una proteína de 58 aminoácidos expresada por tejido de cáncer de próstata tanto normal como maligno; El 95 % de las muestras de cáncer de próstata son positivas para la expresión de TARP. TARP se expresa en gran medida en los cánceres de próstata de todos los tipos de Gleason, tanto en la enfermedad primaria como en la metastásica, y en el cáncer de próstata sensible a las hormonas y resistente a la castración. Por lo tanto, TARP es un objetivo de antígeno tumoral ideal para una vacuna.
• Se realizó un estudio piloto prospectivo y aleatorizado de la vacunación con péptidos TARP de primera generación (Instituto Nacional del Cáncer (NCI) 09-C-0139) utilizando los péptidos TARP WT 27-35 y EE29-37-9V en el serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo HLA-A. grupo de serotipo (HLA-A 0201) hombres positivos con cáncer de próstata en estadio D0 (recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico (PSA)) y un tiempo de duplicación del PSA (PSADT) mayor o igual a 3 meses y menor o igual a 15 meses. Se encontró que la vacuna TARP era inmunogénica, segura y bien tolerada, con eventos adversos limitados a reacciones en el lugar de la inyección de Grado 2 o menores. sujetos que alcanzan las 24 semanas y el 74% alcanzan las 48 semanas (p=0,0012 y p = 0,0004 para los cambios generales en la pendiente log PSA, respectivamente); La vacunación con TARP también dio como resultado una disminución del 50 % en la constante de la tasa de crecimiento tumoral calculada: antes de la vacuna g = 0,0042/día, después de la vacuna g = 0,0021/día (p=0,003); Se detectaron respuestas de manchas inmunoabsorbentes ligadas a enzimas (ELISPOT) de interferón gamma (IFN-g) específico de TARP en la mayoría de los sujetos, pero no se correlacionaron con disminuciones en el registro de pendiente (PSA).

Vacuna TARP de múltiples epítopos (ME)

• La plataforma de vacunas incluye los dos epítopos peptídicos TARP de unión a HLA-A*0201 originales de 9 unidades (WT27-35 y EE29-37-9V) utilizados en NCI 09-C-0139, así como cinco péptidos TARP de 20 unidades adicionales superpuestos por 10 aminoácidos para un total de 7 péptidos que abarcan la secuencia de aminoácidos de toda la proteína TARP.
• La ventaja de esta plataforma de vacunas de péptidos TARP de múltiples epítopos es que los epítopos superpuestos cubren toda la proteína TARP, lo que da como resultado la posibilidad de inducir una respuesta anti-TARP multivalente. Además, estos péptidos sintéticos más largos incluyen el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) específico de TARP, grupo de epítopos auxiliares de células T de diferenciación 4 (CD4)+ que permitirán la generación de un mejor grupo de células T de diferenciación 8 (CD8)+ con respuestas mejoradas. avidez funcional y longevidad, así como respuestas humorales de anticuerpos anti-TARP.

Objetivos del estudio:

Primario:

-Evaluar la diferencia en el registro de pendiente (PSA) para las semanas 3-24 menos la formada durante los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio (denominado pendiente324 anterior a la pendiente), así como el registro de pendiente (PSA) para las semanas 3- 48 frente al mismo logaritmo de pendiente (PSA) previo al tratamiento (denominado pendiente 348 antes de la pendiente) en pacientes que no habían recibido la vacunación TARP y recibieron vacunación activa multiepítopo TARP frente a placebo.

Elegibilidad:

• Varones mayores o iguales a 18 años con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
• Enfermedad en estadio D0 con progresión bioquímica documentada documentada por aumento del PSA y sin evidencia de enfermedad metastásica mediante examen físico, tomografía computarizada (TC) o gammagrafía ósea.

• Tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSADT) mayor o igual a 3 meses y menor o igual a 15 meses:

  ----Los pacientes deben tener más de o igual a 3 mediciones de PSA durante más de o igual a 3 meses.

  --- El intervalo entre las mediciones de PSA debe ser mayor o igual a 4 semanas.

• Estado funcional: Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Ninguna otra terapia contra el cáncer concurrente o vacunas previas contra el cáncer de próstata que expresen TARP.

Diseño del estudio:

• Estudio de fase II, prospectivo, simple ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 96 semanas de duración en hombres con cáncer de próstata en estadio D0. Los hombres con un PSADT mayor o igual a 3 meses y menor o igual a 15 meses se aleatorizarán 2:1 para recibir la vacuna de células dendríticas autólogas (DC) TARP de múltiples epítopos (ME) o un placebo de vacuna de monocitos eleutriados de control.
• Se inscribirá una introducción inicial de 6 pacientes para permitir la evaluación preliminar de la seguridad de la plataforma de vacunas ME TARP durante 12 semanas antes de que comience la inscripción de sujetos aleatorizados prospectivamente cegados a la asignación del tratamiento.
• Todos los pacientes recibirán un total de 6 dosis de vacuna (20 x10(6) células viables/dosis) administradas por vía intradérmica en las semanas 3, 6, 9, 12, 15 y 24. Todos los pacientes se someterán a una aféresis de 15-18 l en la semana 0 y una nueva estadificación en las semanas 48 y 96 para confirmar el mantenimiento de la enfermedad en estadio D0.

Tamaño de la muestra: N = 72 (6 pacientes iniciales para evaluación de seguridad, aleatorización 2:1: TARP N = 44; placebo N = 22).