Eine klinische Studie zur Bewertung eines Melanom-Helferpeptid-Impfstoffs plus Dabrafenib und Trametinib (Mel61)

Einschlusskriterien:

Kohorte 1 (fortgeschritten): Messbares Melanom im Stadium IIIB, IIIC, IIID oder IV mit klinischem oder radiologischem Nachweis der Erkrankung. Diese Teilnehmer hatten möglicherweise ein primäres Melanom der Haut, der Aderhaut, der Schleimhaut oder ein unbekanntes primäres Melanom. Das Staging muss durch zytologische oder histologische Untersuchung bestätigt werden. Die Einstufung des Hautmelanoms basiert auf dem überarbeiteten Einstufungssystem der 8. Ausgabe des AJCC (Anhang 2) 66.

Kohorte 2 (neoadjuvant): Resektables Melanom im Stadium IIIB, IIIC, IIID oder IV bei Erstvorstellung oder späterem Rezidiv. Diese Teilnehmer haben zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Krankheit, die einer vollständigen chirurgischen Resektion zugänglich ist. Die resektable Erkrankung muss nicht anhand der RECIST v1.1-Kriterien messbar sein.

Kohorte 3 (adjuvant): Teilnehmer mit Melanomen im Stadium IIIA, IIIB, IIIC, IIID oder IV, die ohne Anzeichen einer Krankheit reseziert wurden. Die Teilnehmer müssen die Therapie innerhalb von 12 Wochen nach der letzten chirurgischen Resektion und innerhalb von 12 Wochen, nachdem sie durch nicht-chirurgische Ansätze klinisch krankheitsfrei gemacht wurden, beginnen. Patienten, die sich einer ablativen Therapie einer metastasierten Läsion unterzogen haben (z. GKRS, Radiofrequenzablation), die bei der Einschreibung keine zusätzlichen Krankheitsherde zeigen, kommen für die Behandlung in Kohorte 3 in Frage

• Die Teilnehmer müssen für eine Behandlung mit einer Kombination aus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor in Frage kommen.
• Teilnehmer mit vorheriger Therapie mit zielgerichteten Therapien, die spezifisch für mutiertes BRAF sind, einschließlich BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren, sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, dass die vorherige Therapie mit diesen Wirkstoffen nach Einschätzung des behandelnden Arztes einen klinischen Nutzen hatte. Zwischen der letzten BRAF/MEK-Therapie und der Aufnahme in diese klinische Studie müssen mindestens 6 Monate liegen

• Die Teilnehmer müssen zu Studienbeginn radiologische Studien durchführen, um eine messbare Erkrankung für Kohorte 1 festzustellen oder das Fehlen von Fernmetastasen für Kohorte 2 und 3 nachzuweisen. Zu den erforderlichen Studien gehören:

  • Brust-CT-Scan,
  • Bauch- und Becken-CT-Scan und
  • CT-Scan oder MRT des Kopfes
• Teilnehmer in Kohorte 1 und 2, die ein metastasiertes Melanom haben, das sicher für die Biopsie-Vorbehandlung und am Tag 22 verfügbar ist, müssen diesen Biopsien zustimmen. Diese Metastasen können sich in Knoten, Haut, Weichgewebe, Leber oder anderen Stellen befinden, die durch Nadelbiopsie, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie mit oder ohne Bildführung zugänglich sind.

• 3.1.6 Teilnehmer, die Hirnmetastasen hatten, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle der folgenden Punkte zutreffen:

  • Jede Hirnmetastase muss chirurgisch vollständig entfernt worden sein oder jede nicht resezierte Hirnmetastase muss mit stereotaktischer Radiochirurgie oder systemischer Immuntherapie behandelt worden sein
  • Seit der letzten Behandlung gab es kein offensichtliches Wachstum von Hirnmetastasen, wenn die letzte Behandlung > 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgte
  • Zum Zeitpunkt der Registrierung hat keine Hirnmetastase einen Durchmesser von > 2 cm
  • Neurologische Symptome sind ohne Steroide auf den Ausgangswert zurückgekehrt,
  • Die Probanden verwenden mindestens 7 Tage vor der Registrierung keine Steroide.
  • Die letzten chirurgischen Resektionen oder Gamma-Knife-Therapien für malignes Melanom müssen ≥ 1 Woche vor der Registrierung abgeschlossen worden sein
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2
• Die Teilnehmer müssen die Fähigkeit und Bereitschaft haben, eine informierte Einwilligung zu geben

• Laborparameter wie folgt:

  • ANC > 1000/mm3
  • Blutplättchen > 100.000/mm3
  • Hgb > 9 g/dl
  • HgB-A1c ≤ 8,5 %
  • AST und ALT bis zum 2,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN). Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit können mit AST und ALT bis zu 5 x ULN in Frage kommen.
  • Bilirubin bis 2,5 x ULN
  • Alkalische Phosphatase bis 2,5 x ULN.
  • Kreatinin bis 1,5 x ULN
• Mindestalter 18 Jahre bei Anmeldung
• Die Teilnehmer müssen mindestens zwei intakte (nicht sezierte) axilläre und/oder inguinale Lymphknotenbecken haben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung die folgenden Medikamente oder Behandlungen erhalten haben:

  • • Chemotherapie
  • Interferon (z. B. Intron-A®)
  • Strahlentherapie (Stereotaktische Strahlentherapie, wie z. B. Gammamesser, kann ≥ 1 Woche und ≤ 6 Monate vor der Registrierung verwendet werden)
  • Allergie-Desensibilisierungsinjektionen
  • Kortikosteroide, transdermal, parenteral oder oral verabreicht. Inhalative Steroide (z. B.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) sind nicht erlaubt. Topische Kortikosteroide sind akzeptabel.
  • Wachstumsfaktoren (zB. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
  • Interleukine (z. B. Proleukin®)
  • Alle Prüfpräparate
• HIV-Positivität oder Nachweis eines aktiven Hepatitis-C-Virus.
• Teilnehmer, die derzeit Nitrosoharnstoffe erhalten oder diese Therapie 6 Wochen vor der Registrierung erhalten haben
• Teilnehmer, die derzeit eine Checkpoint-Molekülblockadetherapie erhalten oder diese Therapie innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung erhalten haben.
• Teilnehmer mit bekannten oder vermuteten Allergien gegen einen Bestandteil des Impfstoffs.
• Die Teilnehmer wurden möglicherweise zuvor nicht mit einem der in diesem Protokoll enthaltenen synthetischen Peptide geimpft. Teilnehmer, die Impfungen erhalten haben, die andere Wirkstoffe als die in diesem Protokoll enthaltenen synthetischen Peptide enthalten und während oder nach der Verabreichung des Impfstoffs erneut aufgetreten sind, können sich 12 Wochen nach ihrer letzten Impfung anmelden.
• Schwangerschaft.
• Weibliche Teilnehmer dürfen nicht stillen
• Teilnehmer, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes eine medizinische Kontraindikation oder ein potenzielles Problem bei der Einhaltung der Anforderungen des Protokolls besteht.
• Teilnehmer, die gemäß der Klassifikation der New York Heart Association als Herzerkrankungen der Klasse III oder IV eingestuft wurden.
• Teilnehmer mit unkontrolliertem Diabetes, definiert als HgB-A1c-Wert von mehr als 7,5 %.
• Die Teilnehmer dürfen keine früheren Autoimmunerkrankungen gehabt haben, die eine zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erfordern, oder Autoimmunerkrankungen mit viszeraler Beteiligung. Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die diese Therapien erfordert, sind ebenfalls ausgeschlossen.

• Teilnehmer mit einer anderen Krebsdiagnose, außer dass die folgenden Diagnosen zulässig sind:

  • Plattenepithelkarzinom der Haut ohne bekannte Metastasierung
  • Basalzellkrebs der Haut ohne bekannte Metastasierung
  • Carcinoma in situ der Brust (DCIS oder LCIS)
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Jeder Krebs ohne Fernmetastasen, der erfolgreich behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer Metastasierung für mehr als 3 Jahre
• Teilnehmer mit bekannter Alkohol- oder Drogensucht, die diese Mittel aktiv einnehmen, oder Teilnehmer mit kürzlichem (innerhalb von 1 Jahr nach der Registrierung) oder anhaltendem illegalem IV-Drogenkonsum.
• Körpergewicht < 110 Pfund
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel.