Bewertung von Clemastinfumarat als Remyelinisierungsmittel bei akuter Optikusneuritis (ReCOVER) (ReCOVER)

Die Optikusneuritis ist eine entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des Sehnervs. Sie ist am häufigsten gekennzeichnet durch Sehverlust oder verschwommenes Sehen zusammen mit Dyschromatopsie, begleitet von Schmerzen (insbesondere bei Augenbewegungen) und ohne nachweisbare Hinweise auf eine alternative Diagnose wie Ischämie oder Netzhauterkrankung. Es kann auch mit einer geschwollenen Papille (Optic Neuritis Study Group 1991, Hutchinson, W.M. 1976) und einer Verstärkung des Sehnervs im MRT (Kupersmith 2002) einhergehen.

Funktionelles Hochdurchsatz-Screening nach Verbindungen, die die Remyelinisierung fördern, stellt einen großen ungedeckten Bedarf im therapeutischen Arsenal für Multiple Sklerose und andere demyelinisierende Erkrankungen wie Optikusneuritis dar. Das Screening auf Myelinreparatur ist problematisch, da eine funktionelle Remyelinisierung das Vorhandensein intakter neuronaler Axone erfordert. Standardverfahren sind für Hochdurchsatzformate nicht geeignet. Wir haben ein detailliertes Screening von über 1500 von der FDA zugelassenen niedermolekularen Medikamenten durchgeführt, um Wirkstoffe zu identifizieren, die für die Remyelinisierung vielversprechend sein könnten. Unsere Mikrosäulentechnologie wurde mit konischen Abmessungen entwickelt und ermöglichte die Auflösung des Umfangs und der Länge der Membranhülle aus einem einzigen zweidimensionalen Bild. Die konfokale Bildgebung, die von der Basis bis zur Spitze der Säulen aufgenommen wird, ermöglicht die Fluoreszenzdetektion der konzentrischen Umhüllung, die als "Ringe" der Myelinmembran beobachtet wird. Die Plattform wurde in 96-Well-Platten formatiert, die für halbautomatische Zufallserfassung und automatisierte Detektion und Quantifizierung zugänglich sind. Nach Beginn eines Screenings von 1500 bioaktiven Molekülen identifizierten wir Clemastin als eine Verbindung, die möglicherweise die Differenzierung und Remyelinisierung von Oligodendrozyten verstärkt. Anschließend haben wir dieses und andere Arzneimittel in präklinischen Assays sowie in Tiermodellen der primären Myelinisierung und Remyelinisierung nach entzündlicher und chemischer Demyelinisierung validiert. Zusammen veranschaulichen unsere Ergebnisse den Machbarkeitsnachweis für eine neuartige Hochdurchsatz-Screening-Plattform für potenzielle regenerative Therapeutika bei MS (Chan JR et al. 2014).

Diese Studie soll den klinischen Nachweis einer Remyelinisierung unter Verwendung von Clemastinfumarat bei Patienten mit akuter entzündlicher Verletzung untersuchen, die eine Demyelinisierung der vorderen Sehbahn als Folge einer akuten demyelinisierenden Optikusneuritis verursacht. Die Studie ist darauf ausgelegt, die Verträglichkeit und klinische Wirksamkeit von Clemastin anhand von Ergebnissen zu bewerten, die darauf abzielen, (a) unerwünschte Ereignisse und (b) die Wiederherstellung von Myelin zu bewerten. Diese Studie ergänzt eine frühere Studie zur Bewertung von Clemastin bei chronisch demyelinisierter Optikusneuropathie und dient als Teil eines Proof-of-Concept-Programms zur Bewertung von Methoden zur Durchführung von Remyelinisierungsstudien bei MS.