Anti-PD-L1 bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium IIIA(N2)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP-Vorschriften vor der Patientenregistrierung und allen protokollbezogenen Verfahren.
• Pathologisch nachgewiesenes NSCLC (Adeno-, Plattenepithelkarzinom, großzelliges Karzinom oder NSCLC, sofern nicht anders angegeben), unabhängig von genomischen Aberrationen oder PD-L1-Expressionsstatus.
• Für die obligatorische translationale Forschung steht Tumorgewebe zur Verfügung (vorzugsweise Histologie, Zytologie erlaubt).
• Tumorstadium T1-3N2M0 (Stadium IIIA(N2)) gemäß TNM-Klassifikation, 7. Auflage, (Oktober 2009). Das Staging der mediastinalen Lymphknoten muss dem Prozessdiagramm folgen.
• Der Tumor gilt aufgrund einer multidisziplinären Tumorboard-Entscheidung, die vor der neoadjuvanten Behandlung getroffen wurde, als resezierbar. Resektabel ist, wenn eine vollständige Resektion gemäß Rami-Porta {Rami-Porta, 2005 #88} erreicht werden kann.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien (nicht-knotige Läsionen ≥10 mm im längsten Durchmesser, Lymphknoten ≥15 mm in der kurzen Achse) durch PET/CT mit kontrastmittelverstärktem CT-Scan.
• WHO-Leistungsstatus 0-1.
• Alter 18-75 Jahre zum Zeitpunkt der Registrierung.

• Angemessene Lungenfunktion basierend auf den ESTS-Richtlinien {Brunelli, 2009 #19}:

  • Bei Pneumonektomie: FEV1 und DLCO ≥80 %. Wenn einer von beiden <80 % ist, ist ein Belastungstest-Spitzen-VO2 >75 % oder 20 ml/kg/min erforderlich.
  • Für eine Resektion von weniger als einer Pneumonektomie (Resektion bis zum berechneten Ausmaß): Belastungstest-Spitzen-VO2 ≥ 35 % oder ≥ 10 ml/kg/min, mit vorhergesagtem postoperativem FEV1 und DLCO ≥ 30 %.
• Angemessene hämatologische Werte: Hämoglobin ≥ 90 g/L, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L.
• Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 1,5 x ULN, AP ≤ 2,5 x ULN.
• Ausreichende Nierenfunktion: berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, gemäß der Formel von Cockcroft-Gault.
• Frauen im gebärfähigen Alter wenden wirksame Verhütungsmittel an, sind weder schwanger noch stillend und verpflichten sich, während der Teilnahme an der Studie und 90 Tage nach der letzten Behandlung nicht schwanger zu werden. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Serumschwangerschaftstest erforderlich, der innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie durchgeführt wird. Männer verpflichten sich, während der Teilnahme an der Studie und 90 Tage nach der letzten Behandlung kein Kind zu zeugen.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen einer Fernmetastasierung oder einer N3-Erkrankung. Hirnmetastasen müssen mittels CT oder MRT ausgeschlossen werden.
• Tumoren des Sulcus superior (Pancoast-Tumoren).
• Frühere oder begleitende Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Zervixkarzinom in situ.
• Jegliche frühere Behandlung von NSCLC.
• Jede vorherige Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich MEDI4736.
• Vorherige Strahlentherapie der Brust.
• Absolute Kontraindikationen für den Einsatz von Kortikosteroiden als Prämedikation.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder einer anderen Krebstherapie, Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von MEDI4736, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen (d. h. die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen) und die Prämedikation für eine Chemotherapie.
• Schwere oder unkontrollierte Herzerkrankung, die eine Behandlung erfordert, kongestive Herzinsuffizienz NYHA III oder IV, instabile Angina pectoris, auch wenn sie medizinisch kontrolliert ist, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 3 Monaten, schwere Arrhythmien, die Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie).
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Bazett-Korrektur.
• Vorbestehende periphere Neuropathie (> Grad 1).
• Körpergewicht weniger als 30 kg.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Ausnahmen: - Vitiligo oder gelöstes Asthma/Atopie im Kindesalter - Hypothyreose, die durch Hormonersatz stabil bleibt, oder Sjörgen-Syndrom
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Bekannte Hinweise auf eine akute oder chronische Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Bekannte Vorgeschichte früherer klinischer Diagnosen von Tuberkulose.
• Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung jederzeit während der Studientherapie mit MEDI4736 und innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis MEDI4736.
• Alle Begleitmedikamente, die für die Anwendung mit MEDI4736 kontraindiziert sind: Dazu gehören systemische Kortikosteroide, Methotrexat, Azathioprin und Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Blocker. Alle Begleitmedikamente, die gemäß den vor Ort zugelassenen Produktinformationen für die Verwendung mit den anderen Studienmedikamenten kontraindiziert sind.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente (Cisplatin und Docetaxel), gegen das IMP oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Alle anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive unkontrollierte Infektion, aktives Magengeschwür, unkontrollierte Anfälle, schwere Hörbeeinträchtigung), psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Umstände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die geplante Einstufung, Behandlung und Nachsorge beeinträchtigen können, Dies könnte die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko behandlungsbedingter Komplikationen aussetzen.