Anti-PD-L1 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIIA(N2)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo i regolamenti ICH-GCP prima della registrazione del paziente e di qualsiasi procedura correlata al protocollo.
• NSCLC patologicamente provato (carcinoma adeno-, squamoso, a grandi cellule o NSCLC non altrimenti specificato) indipendentemente dalle aberrazioni genomiche o dallo stato di espressione di PD-L1.
• Il tessuto tumorale è disponibile per la ricerca traslazionale obbligatoria (preferibilmente istologia, citologia consentita).
• Stadio del tumore T1-3N2M0 (stadio IIIA(N2)) secondo la classificazione TNM, 7a edizione, (ottobre 2009). La stadiazione dei linfonodi mediastinici deve seguire il diagramma del processo.
• Il tumore è considerato resecabile sulla base di una decisione multidisciplinare del comitato dei tumori presa prima del trattamento neoadiuvante. Resectable è quando una resezione completa può essere raggiunta secondo Rami-Porta {Rami-Porta, 2005 #88}.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (lesioni non linfonodali ≥10 mm di diametro maggiore, linfonodi ≥15 mm in asse corto) mediante PET/TC con TAC con mezzo di contrasto.
• Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1.
• Età 18-75 anni al momento della registrazione.

• Funzionalità polmonare appropriata in base alle linee guida ESTS {Brunelli, 2009 #19}:

  • Per pneumonectomia: FEV1 e DLCO ≥80%. Se uno dei due <80% è necessario un VO2 di picco del test da sforzo >75% o 20 ml/kg/min,
  • Per resezione inferiore alla pneumonectomia (resezione fino all'estensione calcolata): picco del test da sforzo VO2 ≥35% o ≥10 ml/kg/min, con FEV1 postoperatorio predetto e DLCO ≥ 30%.
• Valori ematologici adeguati: emoglobina ≥ 90 g/L, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 1,5 x ULN, AP ≤ 2,5 x ULN.
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min, secondo la formula di Cockcroft-Gault.
• Le donne in età fertile che utilizzano metodi contraccettivi efficaci non sono in gravidanza o in allattamento e accettano di non rimanere incinte durante la partecipazione allo studio e nei 90 giorni successivi all'ultimo trattamento. Per tutte le donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima della registrazione allo studio. Gli uomini si impegnano a non procreare durante la partecipazione alla sperimentazione e nei 90 giorni successivi all'ultimo trattamento.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Presenza di qualsiasi metastasi a distanza o malattia N3. Le metastasi cerebrali devono essere escluse mediante TC o RM.
• Tumori del solco superiore (tumori di Pancoast).
• Tumore maligno precedente o concomitante entro 5 anni prima della registrazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma localizzato adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ.
• Qualsiasi trattamento precedente per NSCLC.
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso MEDI4736.
• Precedente radioterapia al torace.
• Controindicazioni assolute all'uso di corticosteroidi come premedicazione.
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o altra terapia antitumorale, trattamento in uno studio clinico entro 30 giorni prima della registrazione.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di MEDI4736, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (cioè che non devono superare i 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente) e il premedicazione per chemioterapia.
• Malattie cardiache gravi o non controllate che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV, angina pectoris instabile anche se controllata dal punto di vista medico, anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia parossistica sopraventricolare).
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Bazett.
• Neuropatia periferica preesistente (> grado 1).
• Peso corporeo inferiore a 30 kg.
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Eccezioni: - Vitiligine o asma/atopia infantile risolta - Ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Evidenza nota di infezione acuta o cronica da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
• Ricezione di vaccinazione viva attenuata in qualsiasi momento durante la terapia di prova con MEDI4736 ed entro 30 giorni dalla ricezione dell'ultima dose di MEDI4736.
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con MEDI4736: questo include corticosteroidi sistemici, metotrexato, azatioprina e bloccanti del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con gli altri farmaci sperimentali in base alle informazioni sul prodotto approvate a livello locale.
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali (cisplatino e docetaxel), all'IMP oa qualsiasi eccipiente.
• Qualsiasi altra grave condizione medica di base (ad es. diabete mellito non controllato, infezione attiva non controllata, ulcera gastrica attiva, convulsioni non controllate, grave compromissione dell'udito), condizione psichiatrica, psicologica, familiare o geografica che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.