Anti-PD-L1 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en estadio IIIA (N2)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las normas ICH-GCP antes del registro del paciente y cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
• NSCLC patológicamente probado (carcinoma adeno-, escamoso, de células grandes o NSCLC no especificado) independientemente de las aberraciones genómicas o el estado de expresión de PD-L1.
• El tejido tumoral está disponible para la investigación traslacional obligatoria (preferiblemente histología, citología permitida).
• Estadio tumoral T1-3N2M0 (estadio IIIA(N2)) según la clasificación TNM, 7ª edición, (octubre 2009). La estadificación de los ganglios linfáticos mediastínicos debe seguir el diagrama de proceso.
• El tumor se considera resecable en base a la decisión de una junta multidisciplinaria de tumores tomada antes del tratamiento neoadyuvante. Resecable es cuando se puede lograr una resección completa según Rami-Porta {Rami-Porta, 2005 #88}.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 (lesiones no ganglionares ≥10 mm en el diámetro más largo, ganglios linfáticos ≥15 mm en el eje corto) mediante PET/TC con tomografía computarizada con contraste.
• Estado funcional de la OMS 0-1.
• Edad 18-75 años al momento del registro.

• Función pulmonar adecuada basada en las pautas ESTS {Brunelli, 2009 #19}:

  • Para neumonectomía: FEV1 y DLCO ≥80%. Si uno de los dos <80% se necesita un VO2 pico de prueba de esfuerzo >75% o 20ml/kg/min,
  • Para una resección inferior a una neumonectomía (resección hasta la extensión calculada): VO2 máximo en la prueba de esfuerzo ≥35 % o ≥10 ml/kg/min, con FEV1 postoperatorio previsto y DLCO ≥ 30 %.
• Valores hematológicos adecuados: hemoglobina ≥ 90 g/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Función hepática adecuada: bilirrubina ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 1,5 x ULN, AP ≤ 2,5 x ULN.
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min, según la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Las mujeres en edad fértil que utilizan métodos anticonceptivos efectivos no están embarazadas ni en período de lactancia y aceptan no quedar embarazadas durante la participación en el ensayo y durante los 90 días posteriores al último tratamiento. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al registro en el ensayo para todas las mujeres en edad fértil. Los hombres se comprometen a no engendrar un hijo durante la participación en el ensayo y durante los 90 días posteriores al último tratamiento.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Presencia de cualquier metástasis a distancia o enfermedad N3. Las metástasis cerebrales deben excluirse mediante TC o RM.
• Tumores del surco superior (tumores de Pancoast).
• Neoplasia maligna previa o concomitante dentro de los 5 años previos al registro con la excepción de cáncer de piel no melanoma localizado o carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado.
• Cualquier tratamiento previo para NSCLC.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido MEDI4736.
• Radioterapia previa en el tórax.
• Contraindicaciones absolutas para el uso de corticoides como premedicación.
• Tratamiento concurrente con otros medicamentos experimentales u otra terapia contra el cáncer, tratamiento en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas (es decir, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente) y el premedicación para quimioterapia.
• Enfermedad cardíaca grave o no controlada que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV, angina de pecho inestable incluso si está controlada médicamente, antecedentes de infarto de miocardio durante los últimos 3 meses, arritmias graves que requieran medicación (con excepción de fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística).
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Bazett.
• Neuropatía periférica preexistente (> grado 1).
• Peso corporal inferior a 30 kg.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Excepciones: - Vitíligo o asma/atopia infantil resuelta - Hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Evidencia conocida de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Recibir la vacuna viva atenuada en cualquier momento durante la terapia de prueba con MEDI4736 y dentro de los 30 días de haber recibido la última dosis de MEDI4736.
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con MEDI4736: esto incluye corticosteroides sistémicos, metotrexato, azatioprina y bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Cualquier fármaco concomitante cuyo uso esté contraindicado con los otros fármacos del ensayo de acuerdo con la información del producto aprobada localmente.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo (cisplatino y docetaxel), al IMP o a algún excipiente.
• Cualquier otro problema médico subyacente grave (p. diabetes mellitus no controlada, infección activa no controlada, úlcera gástrica activa, convulsiones no controladas, deficiencia auditiva severa), condición psiquiátrica, psicológica, familiar o geográfica que, a juicio del investigador, pueda interferir con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.