Anti-PD-L1 ve stadiu IIIA (N2) nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas podle předpisů ICH-GCP před registrací pacienta a jakýmikoli postupy souvisejícími s protokolem.
• Patologicky prokázaný NSCLC (adeno-, skvamózní, velkobuněčný karcinom nebo NSCLC jinak nespecifikovaný) bez ohledu na genomové aberace nebo stav exprese PD-L1.
• Nádorová tkáň je k dispozici pro povinný translační výzkum (nejlépe histologie, povolena cytologie).
• Nádorové stadium T1-3N2M0 (stadium IIIA(N2)) podle TNM klasifikace, 7. vydání, (říjen 2009). Stanovení stadia mediastinálních lymfatických uzlin se musí řídit tabulkou postupu.
• Nádor je považován za resekabilní na základě rozhodnutí multidisciplinárního výboru pro nádory učiněného před neoadjuvantní léčbou. Resekabilní je, když lze dosáhnout kompletní resekce podle Rami-Porta {Rami-Porta, 2005 #88}.
• Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST 1.1 (neuzlinové léze ≥10 mm v nejdelším průměru, lymfatické uzliny ≥15 mm v krátké ose) pomocí PET/CT s kontrastním CT skenem.
• Stav výkonnosti WHO 0-1.
• Věk 18-75 let v době registrace.

• Vhodná funkce plic na základě pokynů ESTS {Brunelli, 2009 #19}:

  • Pro pneumonektomii: FEV1 a DLCO ≥80 %. Pokud je jeden z obou <80%, je potřeba maximální zátěžový test VO2 >75% nebo 20ml/kg/min,
  • Pro resekci menší než pneumonektomie (resekce až do vypočteného rozsahu): vrchol zátěžového testu VO2 ≥ 35 % nebo ≥ 10 ml/kg/min, s předpokládanými pooperačními FEV1 a DLCO ≥ 30 %.
• Adekvátní hematologické hodnoty: hemoglobin ≥ 90 g/l, absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
• Přiměřená funkce jater: bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 1,5 x ULN, AP ≤ 2,5 x ULN.
• Adekvátní funkce ledvin: vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, podle vzorce Cockcroft-Gault.
• Ženy ve fertilním věku používají účinnou antikoncepci, nejsou těhotné ani nekojí a souhlasí, že během účasti ve studii a 90 dnů po poslední léčbě neotěhotní. Negativní těhotenský test v séru provedený do 7 dnů před registrací do studie je vyžadován u všech žen ve fertilním věku. Muži souhlasí s tím, že během účasti ve studii a 90 dnů po poslední léčbě nezplodí dítě.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost jakékoli vzdálené metastázy nebo onemocnění N3. Mozkové metastázy musí být vyloučeny pomocí CT nebo MRI.
• Nádory Sulcus superior (nádory Pancoast).
• Předchozí nebo souběžná malignita během 5 let před registrací s výjimkou adekvátně léčeného lokalizovaného nemelanomového kožního karcinomu nebo cervikálního karcinomu in situ.
• Jakákoli předchozí léčba NSCLC.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně MEDI4736.
• Předchozí radioterapie hrudníku.
• Absolutní kontraindikace pro použití kortikosteroidů jako premedikace.
• Souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo jinou protinádorovou terapií, léčba v klinické studii do 30 dnů před registrací.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou MEDI4736, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách (tj. které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu) a premedikace k chemoterapii.
• Závažné nebo nekontrolované srdeční onemocnění vyžadující léčbu, městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV, nestabilní angina pectoris, i když je lékařsky kontrolována, infarkt myokardu v anamnéze během posledních 3 měsíců, závažné arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie).
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Bazettovy korekce.
• Preexistující periferní neuropatie (> stupeň 1).
• Tělesná hmotnost nižší než 30 kg.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo dokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimky: - Vitiligo nebo vyřešené dětské astma/atopie - Hypotyreóza stabilní po hormonální substituci nebo Sjorgenův syndrom
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Známý důkaz akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy.
• Přijetí živé atenuované vakcinace kdykoli během zkušební léčby MEDI4736 a do 30 dnů od podání poslední dávky MEDI4736.
• Jakákoli souběžná léčiva kontraindikovaná pro použití s ​​MEDI4736: to zahrnuje systémové kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin a blokátory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α. Jakákoli souběžná léčiva kontraindikovaná pro použití s ​​jinými zkušebními léčivy podle místně schválených informací o produktu.
• Známá přecitlivělost na zkoušená léčiva (cisplatina a docetaxel), na hodnocený léčivý přípravek nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Jakákoli jiná závažná základní léčba (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, aktivní nekontrolovaná infekce, aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, těžká porucha sluchu), psychiatrický, psychologický, rodinný nebo geografický stav, který podle úsudku zkoušejícího může narušit plánované stanovení stadia, léčbu a sledování, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.