Anti-PD-L1 no estágio IIIA(N2) de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com os regulamentos ICH-GCP antes do registro do paciente e quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo.
• NSCLC patologicamente comprovado (adeno-, escamoso-, carcinoma de grandes células ou NSCLC sem outra especificação) independentemente de aberrações genômicas ou estado de expressão de PD-L1.
• O tecido tumoral está disponível para a pesquisa translacional obrigatória (de preferência histologia, citologia permitida).
• Estágio tumoral T1-3N2M0 (estágio IIIA(N2)) de acordo com a classificação TNM, 7ª edição, (outubro de 2009). O estadiamento linfonodal mediastinal deve seguir o gráfico do processo.
• O tumor é considerado ressecável com base em uma decisão multidisciplinar do tumor antes do tratamento neoadjuvante. Ressecável é quando uma ressecção completa pode ser alcançada de acordo com Rami-Porta {Rami-Porta, 2005 #88}.
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (lesões não nodais ≥10 mm no diâmetro mais longo, linfonodos ≥15 mm no eixo curto) por PET/CT com tomografia computadorizada com contraste.
• Status de desempenho da OMS 0-1.
• Idade 18-75 anos no momento do registro.

• Função pulmonar apropriada com base nas diretrizes da ESTS {Brunelli, 2009 #19}:

  • Para pneumonectomia: VEF1 e DLCO ≥80%. Se um de ambos <80%, um pico de VO2 de teste de esforço >75% ou 20ml/kg/min é necessário,
  • Para ressecção menor que a pneumonectomia (ressecção até a extensão calculada): VO2 pico de teste de esforço ≥35% ou ≥10ml/kg/min, com VEF1 pós-operatório previsto e DLCO ≥ 30%.
• Valores hematológicos adequados: hemoglobina ≥ 90 g/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Função hepática adequada: bilirrubina ≤ 1,5 x LSN, AST/ALT ≤ 1,5 x LSN, PA ≤ 2,5 x LSN.
• Função renal adequada: depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min, de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.
• As mulheres com potencial para engravidar que usam contracepção eficaz não estão grávidas ou amamentando e concordam em não engravidar durante a participação no estudo e durante 90 dias após o último tratamento. Um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes do registro no estudo é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar. Os homens concordam em não ter filhos durante a participação no estudo e durante 90 dias após o último tratamento.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Presença de qualquer metástase distante ou doença N3. Metástases cerebrais devem ser excluídas por TC ou RM.
• Tumores do sulco superior (tumores de Pancoast).
• Malignidade anterior ou concomitante dentro de 5 anos antes do registro, com exceção de câncer de pele não melanoma localizado adequadamente tratado ou carcinoma cervical in situ.
• Qualquer tratamento anterior para NSCLC.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo MEDI4736.
• Radioterapia prévia ao tórax.
• Contra-indicações absolutas para o uso de corticosteróides como pré-medicação.
• Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou outra terapia anti-câncer, tratamento em um ensaio clínico dentro de 30 dias antes do registro.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de MEDI4736, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas (isto é, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente) e o pré-medicação para quimioterapia.
• Doença cardíaca grave ou descontrolada que requer tratamento, insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV, angina pectoris instável mesmo se medicamente controlada, história de infarto do miocárdio durante os últimos 3 meses, arritmias graves que requerem medicação (com exceção de fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística).
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Bazett.
• Neuropatia periférica preexistente (> grau 1).
• Peso corporal inferior a 30 kg.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Exceções: - Vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida - Hipotireoidismo estável com reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerosa).
• Evidência conhecida de infecção aguda ou crônica por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.
• Recebimento de vacinação viva atenuada a qualquer momento durante a terapia experimental com MEDI4736 e dentro de 30 dias após o recebimento da última dose de MEDI4736.
• Quaisquer medicamentos concomitantes contraindicados para uso com MEDI4736: isso inclui corticosteroides sistêmicos, metotrexato, azatioprina e bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF)-α. Quaisquer medicamentos concomitantes contraindicados para uso com os outros medicamentos em estudo, de acordo com as informações do produto aprovadas localmente.
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo (cisplatina e docetaxel), ao IMP ou a qualquer excipiente.
• Qualquer outra condição médica subjacente grave (p. diabetes mellitus não controlada, infecção ativa não controlada, úlcera gástrica ativa, convulsões não controladas, deficiência auditiva grave), condição psiquiátrica, psicológica, familiar ou geográfica que, a critério do investigador, pode interferir no estadiamento, tratamento e acompanhamento planejados, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.