Anti-PD-L1 i steg IIIA(N2) icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke enligt ICH-GCP föreskrifter före patientregistrering och eventuella protokollrelaterade procedurer.
• Patologiskt bevisad NSCLC (adeno-, skivepitelcancer, storcellscancer eller NSCLC ej specificerat på annat sätt) oberoende av genomiska avvikelser eller PD-L1-expressionsstatus.
• Tumörvävnad är tillgänglig för den obligatoriska translationella forskningen (helst histologi, cytologi tillåten).
• Tumörstadium T1-3N2M0 (stadium IIIA(N2)) enligt TNM-klassificeringen, 7:e upplagan, (oktober 2009). Mediastinal lymfkörtelstadion måste följa processschemat.
• Tumör anses resektabel baserat på ett multidisciplinärt tumörstyrelsebeslut som fattats före neoadjuvant behandling. Resektabel är när en fullständig resektion kan uppnås enligt Rami-Porta {Rami-Porta, 2005 #88}.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier (icke-nodala lesioner ≥10 mm i längsta diameter, lymfkörtlar ≥15 mm i kortaxel) av PET/CT med kontrastförstärkt CT-skanning.
• WHO prestationsstatus 0-1.
• Ålder 18-75 år vid registreringstillfället.

• Lämplig lungfunktion baserat på ESTS-riktlinjerna {Brunelli, 2009 #19}:

  • För pneumonektomi: FEV1 och DLCO ≥80 %. Om en av båda <80 % behövs ett träningstest med topp VO2 >75 % eller 20 ml/kg/min,
  • För resektion mindre än pneumonektomi (resektion upp till beräknad omfattning): träningstestets topp VO2 ≥35 % eller ≥10 ml/kg/min, med förutspådd postoperativ FEV1 och DLCO ≥ 30 %.
• Adekvata hematologiska värden: hemoglobin ≥ 90 g/L, absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L, antal trombocyter ≥ 100 x 109/L.
• Adekvat leverfunktion: bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 1,5 x ULN, AP ≤ 2,5 x ULN.
• Adekvat njurfunktion: beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min, enligt formeln för Cockcroft-Gault.
• Kvinnor i fertil ålder som använder effektiva preventivmedel är inte gravida eller ammande och samtycker till att inte bli gravida under deltagande i prövningen och under 90 dagar efter den senaste behandlingen. Ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar innan registrering i studien krävs för alla kvinnor med fertil ålder. Män samtycker till att inte skaffa barn under deltagande i prövningen och under 90 dagar efter den sista behandlingen.
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av någon fjärrmetastas eller N3-sjukdom. Hjärnmetastaser måste uteslutas med CT eller MRT.
• Sulcus superior-tumörer (Pancoast-tumörer).
• Tidigare eller samtidig malignitet inom 5 år före registrering med undantag för adekvat behandlad lokaliserad icke-melanom hudcancer eller cervixcarcinom in situ.
• Eventuell tidigare behandling för NSCLC.
• All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive MEDI4736.
• Tidigare strålbehandling mot bröstet.
• Absoluta kontraindikationer för användning av kortikosteroider som premedicinering.
• Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller annan anticancerterapi, behandling i klinisk prövning inom 30 dagar före registrering.
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av MEDI4736, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser (dvs. som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande kortikosteroid) och premedicinering för kemoterapi.
• Allvarlig eller okontrollerad hjärtsjukdom som kräver behandling, kongestiv hjärtsvikt NYHA III eller IV, instabil angina pectoris även om den är medicinskt kontrollerad, historia av hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, allvarliga arytmier som kräver medicinering (med undantag för förmaksflimmer eller paroxysmal supraventrikulär takykardi).
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Bazetts Correction.
• Redan existerande perifer neuropati (> grad 1).
• Kroppsvikt mindre än 30 kg.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Undantag: - Vitiligo eller löst astma/atopi hos barn - Hypotyreos stabil vid hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
• Kända tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) infektion.
• Historik av primär immunbrist.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos.
• Mottagande av levande försvagad vaccination när som helst under försöksbehandling med MEDI4736 och inom 30 dagar efter att ha mottagit den sista dosen av MEDI4736.
• Alla samtidiga läkemedel som är kontraindicerade för användning med MEDI4736: detta inkluderar systemiska kortikosteroider, metotrexat, azatioprin och tumörnekrosfaktor (TNF)-α-blockerare. Eventuella samtidiga läkemedel kontraindicerade för användning med de andra prövningsläkemedlen enligt den lokalt godkända produktinformationen.
• Känd överkänslighet mot prövningsläkemedel (cisplatin och docetaxel), mot IMP eller mot något hjälpämne.
• Alla andra allvarliga underliggande medicinska (t.ex. okontrollerad diabetes mellitus, aktiv okontrollerad infektion, aktivt magsår, okontrollerade anfall, grav hörselnedsättning), psykiatriskt, psykologiskt, familjärt eller geografiskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan störa det planerade stadiet, behandlingen och uppföljningen, påverka patientens följsamhet eller utsätta patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.