Анти-PD-L1 при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) стадии IIIA(N2)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии с правилами ICH-GCP до регистрации пациента и любых процедур, связанных с протоколом.
• Патологически подтвержденный НМРЛ (адено-, плоскоклеточный, крупноклеточный рак или НМРЛ, не указанный иначе) независимо от геномных аберраций или статуса экспрессии PD-L1.
• Опухолевая ткань доступна для обязательного трансляционного исследования (желательно гистология, допускается цитология).
• Стадия опухоли T1-3N2M0 (стадия IIIA(N2)) по классификации TNM, 7-е издание, (октябрь 2009 г.). Стадирование медиастинальных лимфатических узлов должно следовать технологической карте.
• Опухоль считается операбельной на основании решения междисциплинарного совета по опухолям, принятого до неоадъювантного лечения. Оперативный - это когда полная резекция может быть достигнута по Рами-Порта {Рами-Порта, 2005 #88}.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 (неузловые поражения ≥10 мм в наибольшем диаметре, лимфатические узлы ≥15 мм по короткой оси) с помощью ПЭТ/КТ с контрастным усилением КТ.
• Статус производительности ВОЗ 0-1.
• Возраст 18-75 лет на момент регистрации.

• Соответствующая функция легких в соответствии с рекомендациями ESTS {Brunelli, 2009 #19}:

  • Для пневмонэктомии: FEV1 и DLCO ≥80%. Если требуется одно из двух значений: <80%, пиковое значение VO2 при нагрузочном тесте >75% или 20 мл/кг/мин,
  • Для резекции меньше, чем пневмонэктомия (резекция до расчетного объема): пик VO2 в нагрузочном тесте ≥35% или ≥10 мл/кг/мин, с прогнозируемым послеоперационным FEV1 и DLCO ≥ 30%.
• Адекватные гематологические показатели: гемоглобин ≥ 90 г/л, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 х 109/л.
• Адекватная функция печени: билирубин ≤ 1,5 х ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 1,5 х ВГН, АД ≤ 2,5 х ВГН.
• Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Женщины с детородным потенциалом используют эффективные средства контрацепции, не беременны и не кормят грудью и соглашаются не беременеть во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последнего лечения. Отрицательный сывороточный тест на беременность, выполненный в течение 7 дней до регистрации в исследовании, требуется для всех женщин с потенциалом деторождения. Мужчины соглашаются не заводить ребенка во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последнего лечения.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Наличие любых отдаленных метастазов или заболевания N3. Метастазы в головной мозг должны быть исключены с помощью КТ или МРТ.
• Опухоли верхней борозды (опухоли Панкоста).
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение 5 лет до регистрации, за исключением адекватно леченного локализованного немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ.
• Любое предыдущее лечение НМРЛ.
• Любое предыдущее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая MEDI4736.
• Предыдущая лучевая терапия грудной клетки.
• Абсолютные противопоказания к применению кортикостероидов в качестве премедикации.
• Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами или другой противораковой терапией, лечение в рамках клинических испытаний в течение 30 дней до регистрации.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы MEDI4736, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах (т.е. которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида) и премедикация перед химиотерапией.
• Тяжелое или неконтролируемое сердечное заболевание, требующее лечения, застойная сердечная недостаточность NYHA III или IV, нестабильная стенокардия, даже при медикаментозном контроле, инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних 3 месяцев, серьезные аритмии, требующие медикаментозного лечения (за исключением мерцательной аритмии или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии).
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Базетта.
• Существовавшая ранее периферическая невропатия (> степень 1).
• Масса тела менее 30 кг.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденная история клинически тяжелого аутоиммунного заболевания или синдрома, требующего системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключения: - Витилиго или разрешившаяся детская астма/атопия - Гипотиреоз, стабильный при заместительной гормональной терапии, или синдром Сьергена
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Известные признаки острого или хронического гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза.
• Получение живой аттенуированной вакцины в любое время во время пробной терапии MEDI4736 и в течение 30 дней после получения последней дозы MEDI4736.
• Любые сопутствующие препараты, противопоказанные для использования с MEDI4736: это включает системные кортикостероиды, метотрексат, азатиоприн и блокаторы фактора некроза опухоли (ФНО)-α. Любые сопутствующие препараты, противопоказанные для использования с другими пробными препаратами в соответствии с утвержденной на местном уровне информацией о продукте.
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам (цисплатину и доцетакселу), к ИЛП или любому вспомогательному веществу.
• Любое другое серьезное заболевание (например, неконтролируемый сахарный диабет, активная неконтролируемая инфекция, активная язва желудка, неконтролируемые судороги, тяжелое нарушение слуха), психическое, психологическое, семейное или географическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать запланированной стадии, лечению и последующему наблюдению, влияют на соблюдение пациентом режима лечения или подвергают пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.