Anti-PD-L1 in stadium IIIA(N2) niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens ICH-GCP-voorschriften vóór patiëntregistratie en eventuele protocolgerelateerde procedures.
• Pathologisch bewezen NSCLC (adeno-, plaveisel-, grootcellig carcinoom of NSCLC niet anderszins gespecificeerd) ongeacht genomische afwijkingen of PD-L1-expressiestatus.
• Tumorweefsel is beschikbaar voor het verplichte translationeel onderzoek (bij voorkeur histologie, cytologie toegestaan).
• Tumorstadium T1-3N2M0 (stadium IIIA(N2)) volgens de TNM-classificatie, 7e editie, (oktober 2009). Stadiëring van de mediastinale lymfeklieren moet het processchema volgen.
• Tumor wordt als reseceerbaar beschouwd op basis van een multidisciplinaire beslissing van de tumorcommissie voorafgaand aan neoadjuvante behandeling. Resectabel is wanneer een volledige resectie kan worden bereikt volgens Rami-Porta {Rami-Porta, 2005 #88}.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria (niet-nodale laesies ≥10 mm in langste diameter, lymfeklieren ≥15 mm in korte as) met PET/CT met contrastversterkte CT-scan.
• WHO prestatiestatus 0-1.
• Leeftijd 18-75 jaar op het moment van inschrijving.

• Passende longfunctie op basis van de ESTS-richtlijnen {Brunelli, 2009 #19}:

  • Voor pneumonectomie: FEV1 en DLCO ≥80%. Als een van beide <80% een inspanningstestpiek VO2 >75% of 20ml/kg/min nodig is,
  • Voor minder resectie dan pneumonectomie (resectie tot de berekende omvang): inspanningstestpiek VO2 ≥35% of ≥10ml/kg/min, met voorspelde postoperatieve FEV1 en DLCO ≥ 30%.
• Adequate hematologische waarden: hemoglobine ≥ 90 g/l, absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l.
• Adequate leverfunctie: bilirubine ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALAT ≤ 1,5 x ULN, AP ≤ 2,5 x ULN.
• Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min, volgens de formule van Cockcroft-Gault.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die effectieve anticonceptie gebruiken, niet zwanger zijn of borstvoeding geven en ermee instemmen niet zwanger te worden tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste behandeling. Een negatieve serumzwangerschapstest, uitgevoerd binnen 7 dagen vóór registratie voor het onderzoek, is vereist voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden. Mannen komen overeen geen kind te verwekken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste behandeling.
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van metastasen op afstand of N3-ziekte. Hersenmetastasen moeten worden uitgesloten door middel van CT of MRI.
• Sulcus superieure tumoren (Pancoast-tumoren).
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan registratie, met uitzondering van adequaat behandelde gelokaliseerde niet-melanome huidkanker of cervicaal carcinoom in situ.
• Elke eerdere behandeling voor NSCLC.
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief MEDI4736.
• Eerdere radiotherapie op de borst.
• Absolute contra-indicaties voor het gebruik van corticosteroïden als premedicatie.
• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of andere antikankertherapie, behandeling in een klinische proef binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis MEDI4736, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses (d.w.z. die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïd) en de premedicatie voor chemotherapie.
• Ernstige of ongecontroleerde hartaandoening die behandeling vereist, congestief hartfalen NYHA III of IV, onstabiele angina pectoris, zelfs indien medisch gecontroleerd, voorgeschiedenis van myocardinfarct gedurende de laatste 3 maanden, ernstige aritmieën die medicatie vereisen (met uitzondering van atriumfibrilleren of paroxismale supraventriculaire tachycardie).
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Bazett's correctie.
• Reeds bestaande perifere neuropathie (> graad 1).
• Lichaamsgewicht minder dan 30 kg.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden een systemische behandeling nodig was of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Uitzonderingen: - Vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen - Hypothyreoïdie stabiel na hormoonsuppletie of het syndroom van Sjorgen
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
• Bekend bewijs van acute of chronische infectie met hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie op elk moment tijdens de proeftherapie met MEDI4736 en binnen 30 dagen na ontvangst van de laatste dosis MEDI4736.
• Alle gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met MEDI4736: dit omvat systemische corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine en tumornecrosefactor (TNF)-α-blokkers. Alle gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met de andere onderzoeksgeneesmiddelen volgens de lokaal goedgekeurde productinformatie.
• Bekende overgevoeligheid voor proefgeneesmiddelen (cisplatine en docetaxel), voor het IMP of voor een van de hulpstoffen.
• Elke andere ernstige onderliggende medische (bijv. ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve ongecontroleerde infectie, actieve maagzweer, ongecontroleerde toevallen, ernstig gehoorverlies), psychiatrische, psychologische, familiale of geografische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de geplande stadiëring, behandeling en follow-up kan verstoren, de therapietrouw van de patiënt beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geven.