Wirksamkeit kognitiver und körperlicher Trainings bei pädiatrischen Krebsüberlebenden

Ziele und Hypothesen:

Der Gesamtzweck dieser Studie ist dreifach: Erstens zielt diese Studie darauf ab, das Wissen über bestimmte Muster langfristiger kognitiver Beeinträchtigungen bei pädiatrischen Krebsüberlebenden zu vertiefen. Das Verständnis der Natur kognitiver Defizite in dieser Population wird für die Entwicklung maßgeschneiderter Therapiestrategien hilfreich sein. Zweitens ist die Verfügbarkeit gut konzipierter, kindgerechter, evidenzbasierter Schulungen von großer klinischer Relevanz, um Schulproblemen und einem weiteren Rückgang kognitiver Funktionen vorzubeugen. Drittens wird die Erkennung von trainingsinduzierten neuronalen Veränderungen in der Struktur der weißen Substanz Einblick in die funktionelle Plastizität des kindlichen Gehirns geben. Darüber hinaus würden trainingsbedingte Veränderungen der weißen Substanz starke Beweise für die Wirkung der jeweiligen Intervention liefern.

In der vorliegenden Studie werden insbesondere folgende Hypothesen untersucht:

1. Kinder mit Hirntumoren (BT) in der Vorgeschichte zeigen besondere Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsprobleme, die zu einem allgemeinen Defizit in mehreren kognitiven Bereichen führen. Kinder mit Krebs in der Vorgeschichte ohne Beteiligung des ZNS zeigen weniger Probleme als Kinder mit Krebs in der Vorgeschichte und BT in denselben kognitiven Bereichen, aber mehr Probleme als gesunde Kontrollkinder.
2. Standardisiertes Arbeitsgedächtnistraining führt zu einer Verbesserung der Arbeitsgedächtnisleistung. Es wird eine Übertragung des Trainingseffekts insbesondere auf die Bereiche exekutive Funktionen, Gedächtnis und Aufmerksamkeit erwartet.
3. Körperliches Training führt zu einer Verbesserung der Koordination, Ausdauer und motorischen Kraft. Eine Übertragung auf mehrere kognitive Bereiche (z.B. exekutive Funktionen) und ein körperliches Selbstkonzept werden erwartet.
4. Nach Arbeitsgedächtnistraining und körperlichem Training zeigt die Struktur der weißen Substanz der Patienten signifikante Veränderungen in der fraktionierten Anisotropie. Auch bei der funktionalen Konnektivität wird es Änderungen geben.
5. Die neuropsychologischen Auswirkungen des Trainings werden bei beiden Versuchsgruppen auch 6 Monate nach dem Training noch vorhanden sein.

Alle Vergleiche werden sowohl auf individueller Ebene (intraindividuelle Ebene, primäres Ziel) als auch auf interindividueller Ebene (Vergleiche zwischen Gruppen, sekundäres Ziel) durchgeführt. Das Signifikanzniveau wird auf α = 0,05 festgelegt.

Teilnehmer:

Krebsüberlebende: Zu den Forschern werden 150 Kinder und Jugendliche im Alter von 7 bis 16 Jahren gehören, bei denen in den letzten 10 Jahren eine Erstdiagnose von Krebs mit/ohne Beteiligung des ZNS (Zentralnervensystem) gestellt wurde und die ihre Behandlung (Operation, Bestrahlung und/oder Chemotherapie) abgebrochen haben ) mindestens 12 Monate vor ihrer Teilnahme an der Studie. Krebsüberlebende werden in zwei verschiedenen spezialisierten pädiatrischen Abteilungen in der Schweiz rekrutiert. Um die Heterogenität der Stichprobe zu minimieren, werden Kinder mit Krebs in der Vorgeschichte ohne ZNS-Beteiligung und nur chirurgischer Entfernung des Tumors ohne anschließende Bestrahlung und/oder Chemotherapie von der Studie ausgeschlossen. Aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit, dass Kinder mit Krebs in einer Längsschnittstudie aus der Studie aussteigen, wird mehr als die statistisch erforderliche Anzahl an Teilnehmern (> 25 Kinder pro Gruppe) rekrutiert, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erreichen.

Gesunde Kontrollpersonen: 40 gesunde Kinder und Jugendliche (entsprechend Alter und Geschlecht) werden in die erste Beurteilung einbezogen und dienen als gesunde Kontrollprobe. Sie werden hauptsächlich über ihre Geschwister rekrutiert, die zur Gruppe der Krebsüberlebenden gehören, sowie über persönliche Bekannte des Krankenhauspersonals und der Studienmitarbeiter.

Design Die vorliegende Studie ist als randomisierte, geschichtete, kontrollierte Studie konzipiert, die zwei Interventionsgruppen, eine Wartegruppe (Kinder mit Krebs in der Vorgeschichte [sowohl ZNS+ als auch ZNS-] und eine gesunde Kontrollgruppe (entsprechend Alter und Geschlecht) umfasst. Einige Kinder der Patientengruppe werden einer Warte-Kontrollgruppe zugeordnet, um die Trainingseffekte zu ermitteln (ihr Training beginnt später). Nach zufälliger Zuordnung zu den jeweiligen Bedingungen wird das Interventionsmaterial (XBOX oder Computer) bei den Teilnehmern zu Hause installiert. Dabei findet ein betreutes erstes Training statt. Untersucht werden die exekutiven Funktionen davor und danach sowie weitere Details zu den Auswirkungen einer einzelnen Interventionssitzung (auf Genuss, Erregung etc.). Anschließend absolviert die jeweilige Gruppe entweder ein standardisiertes, computergestütztes Arbeitsgedächtnistraining oder ein körperliches Training. Eine neuropsychologische Beurteilung wird vor dem Eingriff/Training durchgeführt und bei allen Teilnehmern am Ende des Gedächtnistrainings oder des körperlichen Trainings und 6 Monate nach dem Training erneut durchgeführt. Strukturelle und funktionelle Bildgebung werden vor und kurz nach dem Arbeitsgedächtnistraining und dem körperlichen Training durchgeführt. Zum Einsatz kommt ein 3-Tesla-Ganzkörper-MRT-System (Siemens; Erlangen, Deutschland). Die anatomische Bildgebung wird mithilfe einer Sequenz für die T1-gewichtete strukturelle Bildgebung des Gehirns mit Abdeckung des gesamten Gehirns erstellt. Bilder der strukturellen Konnektivität werden mithilfe einer Q-Ball-Sequenz erfasst, die funktionale Konnektivität wird mithilfe einer Multiband-Echo-Planar-Bildgebungssequenz (MB EPI) gemessen. Die Vor- und Nachbearbeitung der Strukturdaten erfolgt mit SPM8 (Welcome Departement of Imaging Neuroscience, London) und MATLAB-Programmen (MATLAB Version 8.2). Um funktionale Konnektivitätsanalysen durchzuführen, wird die CONN fMRI Connectivity Toolbox 13.1 (Whitfield-Gabrieli & Nieto-Castanon, 2012) verwendet. Die fraktionellen Anisotropiekarten werden von der Siemens-Software bereitgestellt und können direkt für weitere statistische Auswertungen verwendet werden.

Interventionen:

Alle 150 Teilnehmer mit Krebserkrankungen in der Vorgeschichte werden nach dem Zufallsprinzip, aber stratifiziert, in drei Gruppen (Gruppe A, B und C) eingeteilt (siehe Abb. 1).

Training A: Gruppe A (n1 = 25 ZNS+, n2 = 25 ZNS-) wird einem Arbeitsgedächtnis-Trainingsprogramm unterzogen. Die Kinder erhalten ein individuelles Gedächtnistraining auf Basis des Computerprogramms Cogmed RM (Klingberg et al., 2005) und werden von ausgebildeten Neuropsychologen betreut. Seine Wirksamkeit bei der Anwendung bei krebskranken Kindern wurde kürzlich veröffentlicht (z. B. Hardy et al., 2012). Die Kinder absolvieren 25 Trainingseinheiten „online“; Jede Sitzung dauert etwa 45 Minuten und besteht aus einer Auswahl verschiedener Aufgaben, die auf die verschiedenen Aspekte des Arbeitsgedächtnisses abzielen. Der Schwierigkeitsgrad des Trainings wird immer an die Leistung des Benutzers angepasst. Das Gedächtnistrainingsprogramm führen die Kinder über einen Zeitraum von 8 Wochen zu Hause durch. Das Kind und ein lizenzierter Cogmed RM-Trainer (Neuropsychologe) überprüfen und überwachen die Ergebnisse des täglichen Trainings online. In einer ersten Sitzung im Spital (Zürich oder Bern) plant und strukturiert der Cogmed RM-Coach gemeinsam mit dem Kind und den Eltern das Training. Der Trainer wird das Kind wöchentlich per Telefonanruf zu Hause beaufsichtigen und ihm Feedback zu seinen Leistungen und Fortschritten geben. Im Abschlussgespräch mit dem Kind und den Eltern wird das Trainingserlebnis noch einmal Revue passieren gelassen.

Training B: Gruppe B (n1= 25 ZNS+, n2 = 25 ZNS-) erhält ein körperliches Training, das zu Hause durchgeführt werden kann. Das Training basiert auf Xbox Kinect-Spielen (z. B. Shape Up) und umfassen Spiele und Aktivitäten wie Jump'n'Run-Spiele, körperliches Training und Tanzaktivitäten. Das gesamte Material wird vom Inselspital Bern zur Verfügung gestellt. Eine Trainingseinheit dauert ca. 45 Minuten und wird über einen Zeitraum von 8 Wochen an 3 Tagen in der Woche durchgeführt.

Gruppe C (n1 = 25 ZNS+, n2 = 25 ZNS-) dient als Wartekontrollgruppe und erhält nach Abschluss der neuropsychologischen Beurteilung II entweder das Trainingsprogramm für das physische oder das Arbeitsgedächtnis.