Knochen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Nierentransplantation

HINTERGRUND. Die chronische Nierenerkrankung (CKD) betrifft weltweit Millionen von Menschen. Kardiovaskuläre (CV) Ereignisse verursachen mehr als 50 % des Sterblichkeitsrisikos bei CKD-Patienten, und die relative Übersterblichkeit wird bei jüngeren Patienten unter 45 Jahren beobachtet. Eine verminderte Nierenfunktion führte zu Veränderungen der biochemischen Parameter (Kalzium-, Phosphor-, PTH- und Vitamin-D-Spiegel) und zu einem gestörten Mineralstoffwechsel, was sich in verschiedenen Knochenerkrankungen niederschlägt (in Bezug auf Knochenumsatz, Mineralisierung und Volumen), und all dies ist mit extra- Skelettverkalkungen. Knochenerkrankungen in jedem Stadium der chronischen Nierenerkrankung sind mit kardiovaskulärer Morbidität assoziiert. Diese Wechselwirkung zwischen Knochen und Gefäßen stellt ein systemisches Syndrom dar, das als CKD-Mineral- und Knochenstörung (CKD-MBD) bekannt ist und als einer der wichtigsten nicht-traditionellen Risikofaktoren für die bei dieser Krankheit beobachtete extrem hohe Sterblichkeitsrate gilt .

CKD-MBD wird in vier große histologische Gruppen eingeteilt (in Bezug auf Turnover, Mineralisierung und Volumen): Hyperparathyroide Knochenerkrankung (Krankheit mit hohem Turnover, mit normaler Mineralisierung und variablem Volumen); adynamische Knochenerkrankung (Low-Turnover-Krankheit mit normaler Mineralisierung und verringertem Knochenvolumen); Osteomalazie (Low-Turnover-Krankheit, mit reduzierter Mineralisierung und mit normalem oder hohem Knochenvolumen); und gemischte renale Osteodystrophie (reduzierte Mineralisierung mit oder ohne gesteigerte Knochenbildung).

Die Nierentransplantation ist die Behandlung der Wahl bei bestehender CKD im Stadium 5. Selbst bei Korrektur der Urämie ist MBD nach der Transplantation häufig und spiegelt die vorbestehende CKD-MBD, die Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung nach der Transplantation und die Auswirkungen und Folgen der Immunsuppression wider. Transplantierte Patienten mit CKD-MBD haben eine eingeschränkte Lebensqualität und benötigen medizinische Hilfe bei Knochenschmerzen, Frakturen und kardiovaskulären Ereignissen. In der Tat bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache nach einer Nierentransplantation und verdoppeln das Risiko der Allgemeinbevölkerung.

Der Goldstandard für die Diagnose von CKD-assoziierten Knochenerkrankungen ist die Knochenbiopsie, ein teures und invasives Verfahren. Nicht-invasiven Markern für Knochenerkrankungen mangelt es gegenwärtig an ausreichender Spezifität und Sensitivität, um die Differentialdiagnose einer renalen Osteodystrophie zu ermöglichen. Neue Biomarker werden benötigt, und von Osteozyten abgeleitete Faktoren wie FGF23 und Sclerostin sind vielversprechende Antworten.

FGF23 wirkt als phosphaturisches Hormon, ein Unterdrücker von Vitamin D und hat eine gewisse nicht einvernehmliche Wirkung auf das Parathormon (PTH). FGF23 hat einen spezifischen Rezeptor, benötigt aber einen Co-Faktor, das Klotho-Protein, um den Großteil seiner Funktionen zu erfüllen. Serum-Klotho-Spiegel bei CKD sind niedrig, was die Resistenz gegen FGF23-Aktivität beeinflusst. Was bei transplantierten Patienten passiert, ist noch nicht vollständig geklärt; Einige Studien wiesen auf endotheliale Dysfunktion und kardiovaskuläre Erkrankungen hin, die durch diese Faktoren im Transplantationsumfeld vermittelt werden. Außerdem waren Transplantatverlust und Mortalität mit hohen Serumspiegeln von FGF23 und mit Verlust der Knochenmineraldichte verbunden, aber ihre Beziehung zu histologischen Knochenerkrankungen ist unbekannt.

Sclerostin ist ein Glykoproteinprodukt des SOST-Gens in Osteozyten und wirkt als negativer Regulator des Knochenstoffwechsels. Verschiedene Beobachtungen haben gezeigt, dass CKD-Patienten hohe Sclerostin-Serumspiegel haben, daher seine potenzielle Rolle bei renaler Osteodystrophie. Die Korrelation zwischen den Serumspiegeln von Sclerostin und histomorphometrischen Parametern des Knochenumsatzes, der Osteoblastenzahl und -funktion bei nierentransplantierten Patienten ist noch nicht bekannt. Die Auswirkungen hoher Sclerostin-Spiegel auf kardiovaskuläre Erkrankungen und Mortalität müssen noch bestimmt werden.

Studien, die den Sclerostin-Spiegel mit der kardiovaskulären Mortalität bei Dialysepatienten in Beziehung setzen, sind widersprüchlich. Studien an nierentransplantierten Patienten fehlen.

ZIELE. Die Forscher werden die Beziehung zwischen den neuen, von Osteozyten abgeleiteten Biomarkern für Knochenerkrankungen, FGF23 (und Klotho) und Sclerostin, mit knochenhistologischen Veränderungen und kardiovaskulären Ereignissen zu Studienbeginn und ein Jahr nach der Transplantation untersuchen. Wenn eine Assoziation gefunden werden kann, wird die Leistung der Biomarker als Prädiktoren für CKD-MBD bestimmt. Eine CT ohne Kontrastmittel wird es uns ermöglichen, den Adragão-Score in einer Population von Nierentransplantaten zu validieren, da dieser Score nur für Dialysepatienten validiert ist. Wir werden mögliche Korrelationen zwischen dem Score der Koronararterienverkalkung und demografischen Merkmalen der Patienten untersuchen; Laborspiegel von FGF23, Klotho, Esclerostin, PTH, Calcium, Phosphor, Calcium x Phosphor, Magnesium, LDL-Colestherol und Albumin (beide bei T0 und T1), Knochenumsatz, Mineralisierung und Volumen (beide bei T0 und T1) und DXA-Ergebnisse nach 1 Jahr. Ausgehend von diesen Erkenntnissen werden wir versuchen, potenzielle neue Risikofaktoren für Gefäßverkalkungen bei Nierentransplantationspatienten und potenzielle pathophysiologische Mechanismen für dieses Phänomen zu entdecken.

METHODEN. Prospektive Kohortenstudie einer zweckmäßigen, konsekutiven Stichprobe de novo nierentransplantierter Patienten.

Bei der Rekrutierung werden Daten zur Ätiologie von CKD, Vorhandensein von Diabetes, Bluthochdruck, Hyperparathyreoidismus, Hepatitis-Virus, Ovulationsstatus der Frau (Menopause oder nicht), aktiver Medikation vor der Transplantation (mit Schwerpunkt auf Vitamin-D-Analoga, Calcimimetika und Phosphat) erhoben Binder), Echokardiographie (M-Modus und 2D), Teresa-Adragão-Score von Gefäßverkalkungen (Röntgenaufnahmen von Händen und Becken), HLA-Phänotyp und Fehlpaarungen, Spenderdaten (Alter, Geschlecht, Todesursache), Zeit der kalten Ischämie.

Die Patienten werden 1 Jahr lang nachbeobachtet, während dessen Daten zu immunsuppressiven Therapien (kumulative Dosen), kardiovaskulären Ereignissen (Myokardinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, Arrhythmie), Frakturen, Abstoßungsepisoden, Transplantatverlust (und deren Ursache) aufgezeichnet werden. und Tod (CV [tödlicher Myokardinfarkt, plötzlicher Tod und tödliche kongestive Herzinsuffizienz], Infektion, Malignität oder andere). Am Ende der Nachsorge werden ein Echokardiogramm (M-Modus und 2D) und eine Bewertung der Gefäßverkalkungen durchgeführt.

Serumkreatinin, Harnstoff, Ionogramm, Harnsäure, Kalzium, Phosphor, Magnesium und alkalische Knochenphosphatase werden mit Standardmethoden bestimmt. PTH wird durch Immunchemilumineszenz unter Verwendung eines Assays der zweiten Generation (Immulite 2000; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, CA) gemessen. Vitamin D [25(OH)D und 1,25(OH)2D] wird mit einem von IDS (Boldon, UK) bereitgestellten Radioimmunoassay gemessen.

Jedem Patienten werden zwei Knochenbiopsien vorgeschlagen (unmittelbar vor der Nierentransplantation, bereits unter Vollnarkose, und ca. 12 Monate nach der Transplantation, mit örtlicher Betäubung). Knochenbiopsien werden mit einem 7G-Trokar (Osteobell T) durch manuelle Punktion durchgeführt. Nach Verarbeitung des Knochenfragments (Fixierung, Dehydratisierung und Imprägnierung mit Methylmethacrylat) werden Routinefärbungen verwendet: von Kossa, Goldner-Trichrom, saure Phosphatase (selektive Färbung von Osteoklasten) und Perls. Der kortikale Knochen wird getrennt vom trabekulären Knochen bewertet. Das kortikale Knochenvolumen und die kortikale Dicke werden gemessen. Knochenbiopsien werden beschrieben für: Knochenumbau und Grad der Zellaktivierung (spezifische Punktzahl); Wirksamkeit der Mineralisierung; Quantifizierung möglicher Metallablagerungen. Um die Rate der Knochenbildung und die Rate der Mineralablagerung zu bewerten, wird dem Patienten Tetracyclinhydrochlorid, 500 mg, 12/12 Stunden für drei Tage, einen Monat und eine Woche vor der 2. Knochenbiopsie oder im Fall von lebend verschrieben Spendertransplantation, vor der 1. und 2. Knochenbiopsie.

Zum gleichen Zeitpunkt der Knochenbiopsien [am Tag 0 (vor der Transplantation) und fast am 12. Monat] werden die Serumspiegel von FGF23 und seinem Cofaktor Klotho und Sclerostin im Immunologielabor unseres Krankenhauses gemessen Herstellerangaben. C-terminales FGF23 wird durch Sandwich-ELISA (Immunotopics, San Clement, CA) gemessen. Alfa-Klotho wird durch ELISA (IBL America, MN, USA) gemessen. Sclerostin wird mit dem TECO Sclerostin EIA-Kit, einem Immun-Capture-ELISA mit 96 Vertiefungen (Sissach, Schweiz), bewertet.

Vergleiche zwischen Knochenbiopsien vor und nach der Transplantation werden durch den gepaarten t-Test (wenn die Ergebnisse verglichen werden) oder durch den gepaarten McNemar-Test (nach dem Umschalten der Ergebnisse in kategoriale Variablen) bewertet. Eine multivariable Analyse, angepasst an Alter, Geschlecht, Diabetes, immunsuppressive Therapien und/oder deren kumulative Dosen und Nierenfunktion, wird durchgeführt, um unabhängige Risikofaktoren für Art und Schwere der Erkrankung zu identifizieren. Bei Frauen wird die Menopause als Effektmodifikator des Knochenvolumens angesehen.

Vergleiche zwischen FGF23, Klotho und Sclerostin vor und nach der Transplantation werden durch einen gepaarten t-Test unter der Annahme einer Normalverteilung durchgeführt. Assoziationen zwischen FGF23-, Klotho- und Sclerostin-Spiegeln mit demografischen Daten und biochemischen Parametern zu den beiden Zeitpunkten werden auch mit dem t-Test, dem Pearson-Test und der linearen Regression, sofern zutreffend, abgerufen. Eine multivariable Analyse wird durchgeführt, um Confounder (Alter, Geschlecht, Diabetes, PTH, Nierenfunktion, immunsuppressive Therapien) zu kontrollieren. Assoziationen zwischen FGF23, Klotho und Sclerostin mit Knochenumsatz, Mineralisierung und Volumen werden mit Regressionsmodellen untersucht. Die potenziellen Auswirkungen von FGF23 oder Sclerostin auf die CV-Gesundheit werden mithilfe von Regressionsmodellen untersucht.

Wir schlagen vor, auch Gefäßverkalkungen bei Nierenpatienten nach einer Transplantation zu untersuchen. Dazu werden wir Gefäßverkalkungen mit zwei unterschiedlichen Methoden auswerten:

• Einfache Röntgenaufnahme des Beckens und der Hände zur Beurteilung von Gefäßverkalkungen durch Teresa Adragão-Score am Tag 0 und fast nach 12 Monaten.
• Nicht-Kontrast-CT in einer Technik mit geringer Strahlenbelastung, quantifiziert mit der Agatston-Methode (26), durchgeführt fast 15 Monate nach der Nierentransplantation.