Enfermedad ósea y cardiovascular después del trasplante de riñón

ANTECEDENTES. La enfermedad renal crónica (ERC) afecta a millones de personas en todo el mundo. Los eventos cardiovasculares (CV) causan más del 50% del riesgo de mortalidad en pacientes con ERC, y el exceso relativo de mortalidad se observa en pacientes más jóvenes, menores de 45 años. La disminución de la función renal provocó cambios en los parámetros bioquímicos (niveles de calcio, fósforo, PTH y vitamina D) y alteración del metabolismo mineral, lo que se traduce en diferentes trastornos óseos (relacionados con el recambio óseo, la mineralización y el volumen) y todos estos están asociados con extra- calcificaciones esqueléticas. La enfermedad ósea en cualquier estadio de la ERC se asocia a morbilidad CV. Esta interacción entre el hueso y los vasos constituye un síndrome sistémico conocido como CKD-mineral and bone Disorder (CKD-MBD), que se cree que es uno de los principales factores de riesgo no tradicionales para la tasa de mortalidad extremadamente alta observada en esta enfermedad. .

La CKD-MBD se clasifica en cuatro grandes grupos histológicos (en términos de recambio, mineralización y volumen): enfermedad ósea hiperparatiroidea (enfermedad de alto recambio, con mineralización normal y volumen variable); enfermedad ósea adinámica (enfermedad de bajo recambio, con mineralización normal y disminución del volumen óseo); osteomalacia (enfermedad de bajo recambio, con mineralización reducida y con volumen óseo normal o alto); y osteodistrofia renal mixta (mineralización reducida con o sin aumento de la formación ósea).

El trasplante de riñón es el tratamiento de elección para la ERC en estadio 5 establecida. Incluso con la corrección de la uremia, el MBD postrasplante es frecuente y refleja el CKD-MBD preexistente, los efectos de la disfunción renal después del trasplante y los efectos y consecuencias de la inmunosupresión. Los pacientes trasplantados con CKD-MBD tienen una calidad de vida reducida y requieren asistencia médica por dolor óseo, fracturas y eventos CV. De hecho, la enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de muerte después del trasplante renal, y aún duplica el riesgo de la población general.

El estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad ósea asociada a la ERC es la biopsia ósea, un procedimiento costoso e invasivo. Actualmente, los marcadores no invasivos de la enfermedad ósea carecen de suficiente especificidad y sensibilidad para permitir el diagnóstico diferencial de la osteodistrofia renal. Se necesitan nuevos biomarcadores y los factores derivados de los osteocitos, como el FGF23 y la esclerostina, son respuestas prometedoras.

FGF23 actúa como una hormona fosfatúrica, un supresor de la vitamina D y tiene algún efecto no consentido sobre la hormona paratiroidea (PTH). FGF23 tiene un receptor específico pero necesita un cofactor, la proteína klotho, para realizar la mayoría de sus funciones. Los niveles séricos de klotho en la ERC son bajos, lo que influye en la resistencia a la actividad de FGF23. Lo que sucede en los pacientes trasplantados aún no se comprende del todo; algunos estudios señalaron disfunción endotelial y enfermedad cardiovascular mediada por estos factores en el contexto del trasplante. Además, la pérdida del injerto y la mortalidad se relacionaron con niveles séricos elevados de FGF23 y con pérdida de densidad mineral ósea, pero se desconoce su relación con la enfermedad ósea histológica.

La esclerostina es un producto glicoproteico del gen SOST en los osteocitos y actúa como un regulador negativo del metabolismo óseo. Varias observaciones han demostrado que los pacientes con ERC tienen niveles séricos de esclerostina altos, por lo tanto, su papel potencial en la osteodistrofia renal. Aún no se conoce la correlación entre los niveles séricos de esclerostina y los parámetros histomorfométricos del recambio óseo, el número de osteoblastos y la función en pacientes con trasplante renal. El impacto de los niveles altos de esclerostina en la enfermedad cardiovascular y la mortalidad aún no se ha determinado.

Los estudios que relacionan los niveles de esclerostina con la mortalidad CV en pacientes en diálisis son inconsistentes. Faltan estudios en pacientes trasplantados renales.

OBJETIVOS. Los investigadores estudiarán la relación de los nuevos biomarcadores de enfermedad ósea derivados de osteocitos, FGF23 (y klotho) y esclerostina, con cambios histológicos óseos y eventos cardiovasculares al inicio y un año después del trasplante. Si se encuentra una asociación, se determinará el desempeño de los biomarcadores como predictores de CKD-MBD. La TC sin contraste nos permitirá validar el puntaje de Adragão en una población de trasplantes renales, ya que este puntaje solo se valida para pacientes en diálisis. Estudiaremos las posibles correlaciones entre la puntuación de calcificación de las arterias coronarias y las características demográficas de los pacientes; niveles de laboratorio de FGF23, klotho, esclerostina, PTH, calcio, fósforo, calcio x fósforo, magnesio, colesterol LDL y albúmina (tanto en T0 como en T1), recambio óseo, mineralización y volumen (tanto en T0 como en T1), y Resultados de la DXA a 1 año. A partir de estos hallazgos, intentaremos descubrir posibles nuevos factores de riesgo de calcificaciones vasculares en pacientes trasplantados renales y posibles mecanismos fisiopatológicos de este fenómeno.

MÉTODOS. Estudio de cohortes prospectivo de una muestra consecutiva por conveniencia de pacientes trasplantados renales de novo.

En el momento del reclutamiento, se recopilarán datos sobre la etiología de la ERC, presencia de diabetes, hipertensión, hiperparatiroidismo, virus de la hepatitis, estado de ovulación de la mujer (menopausia o no), medicación activa pretrasplante (con énfasis en análogos de vitamina D, calcimiméticos y fosfato). ligantes), ecocardiografía (modo M y 2D), puntaje de Teresa Adragão de calcificaciones vasculares (radiografías de manos y pelvis), fenotipo y discordancias HLA, datos del donante (edad, sexo, causa de muerte), tiempo de isquemia fría.

Se realizará un seguimiento de los pacientes durante 1 año, durante el cual se registrarán datos sobre regímenes inmunosupresores (dosis acumuladas), eventos CV (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia), fracturas, episodios de rechazo, pérdida del injerto (y su causa), y muerte (CV [infarto de miocardio fatal, muerte súbita e insuficiencia cardíaca congestiva fatal], infección, malignidad u otros). Al final del seguimiento se realizará ecocardiograma (modo M y 2D) y puntuación de calcificaciones vasculares.

La creatinina sérica, la urea, el ionograma, el ácido úrico, el calcio, el fósforo, el magnesio y la fosfatasa alcalina ósea se evaluarán mediante métodos estándar. La PTH se medirá mediante inmunoquimioluminiscencia utilizando un ensayo de segunda generación (Immulite 2000; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Ángeles, CA). La vitamina D [25(OH)D y 1,25(OH)2D] se medirá con un radioinmunoensayo proporcionado por IDS (Boldon, Reino Unido).

Se proponen dos biopsias óseas a cada paciente (justo antes del trasplante renal, ya con anestesia general, y unos 12 meses después del trasplante, con anestesia local). Las biopsias óseas se realizarán mediante trocar 7G (Osteobell T), mediante punción manual. Tras el procesado del fragmento óseo (fijación, deshidratación e impregnación con metilmetacrilato), se utilizarán las tinciones de rutina: von Kossa, tricrómica de Goldner, fosfatasa ácida (tinción selectiva de osteoclastos) y Perls. El hueso cortical se evaluará por separado del hueso trabecular. Se medirá el volumen del hueso cortical y el grosor cortical. Las biopsias óseas se describirán para: remodelación ósea y grado de activación celular (puntuación específica); eficacia de la mineralización; cuantificación de posibles depósitos metálicos. Para evaluar la tasa de formación ósea y la tasa de depósito de minerales, se prescribirá al paciente clorhidrato de tetraciclina, 500 mg, 12/12 horas durante tres días, un mes y una semana antes de la 2ª biopsia ósea o, en el caso de vivo trasplante de donante, antes de la 1ª y 2ª biopsia ósea.

Al mismo tiempo de las biopsias óseas [en el día 0 (pre-trasplante) y casi en el mes 12] se medirán los niveles séricos de FGF23, y su cofactor Klotho, y esclerostina en el laboratorio de inmunología de nuestro hospital, según el Instrucciones del fabricante. El FGF23 C-terminal se medirá mediante ELISA tipo sándwich (Immunotopics, San Clement, CA). Alfa-klotho se medirá mediante ELISA (IBL America, MN, EE. UU.). La esclerostina se evaluará mediante el kit TECO Sclerostin EIA, que es un ELISA de inmunocaptura de 96 pocillos (Sissach, Suiza).

Las comparaciones entre las biopsias óseas antes y después del trasplante se evaluarán mediante la prueba t pareada (si se comparan las puntuaciones) o mediante la prueba de McNemar pareada (después de cambiar las puntuaciones a variables categóricas). Se realizará un análisis multivariable ajustado por edad, sexo, diabetes, regimientos inmunosupresores y/o sus dosis acumuladas y función renal para identificar factores de riesgo independientes para el tipo y la gravedad de la enfermedad. En mujeres, la menopausia será considerada como un efecto modificador del volumen óseo.

Las comparaciones entre FGF23, Klotho y esclerostina antes y después del trasplante se realizarán mediante la prueba t pareada, suponiendo una distribución normal. También se accederá a las asociaciones entre los niveles de FGF23, Klotho y esclerostina con datos demográficos y parámetros bioquímicos en los dos puntos de tiempo con la prueba t, con la prueba de Pearson y la regresión lineal, cuando corresponda. Se ejecutará un análisis multivariable para controlar los factores de confusión (edad, género, diabetes, PTH, función renal, regimientos inmunosupresores). Las asociaciones entre FGF23, Klotho y esclerostina con el recambio óseo, la mineralización y el volumen se explorarán con modelos de regresión. Los efectos potenciales de FGF23 o esclerostina con la salud cardiovascular se explorarán mediante modelos de regresión.

nos proponemos estudiar también las calcificaciones vasculares en pacientes renales postrasplante. Para ello, evaluaremos las calcificaciones vasculares por dos métodos diferentes:

• Radiografía simple de pelvis y manos para evaluación de calcificaciones vasculares mediante score de Teresa Adragão en el día 0 y casi a los 12 meses.
• TC sin contraste en técnica de baja exposición a la radiación, cuantificada por el método de Agatston(26), realizada casi a los 15 meses del trasplante renal.