Luu- ja sydän- ja verisuonisairaudet munuaisensiirron jälkeen

TAUSTA. Krooninen munuaissairaus (CKD) vaikuttaa miljooniin ihmisiin maailmanlaajuisesti. Sydän- ja verisuonitapahtumat (CV) aiheuttavat yli 50 % CKD-potilaiden kuolleisuusriskistä, ja suhteellista ylikuolleisuutta havaitaan nuoremmilla, alle 45-vuotiailla potilailla. Heikentynyt munuaisten toiminta johti muutoksiin biokemiallisissa parametreissa (kalsium-, fosfori-, PTH- ja D-vitamiinitasot) ja häiriintynyt kivennäisaineaineenvaihdunta, mikä johtaa erilaisiin luuhäiriöihin (liittyvät luun kiertoon, mineralisaatioon ja tilavuuteen), ja kaikki nämä liittyvät ylimääräisiin luuston kalkkeutumista. Luusairaus missä tahansa CKD:n vaiheessa liittyy sydän- ja verisuonitautisairauteen. Tämä luun ja verisuonten välinen ristikeskustelu muodostaa systeemisen oireyhtymän, joka tunnetaan nimellä CKD-mineraali- ja luuhäiriö (CKD-MBD), jonka uskotaan olevan yksi tärkeimmistä ei-perinteisistä riskitekijöistä tässä sairaudessa havaitun erittäin korkean kuolleisuuden kannalta. .

CKD-MBD luokitellaan neljään suureen histologiseen ryhmään (vaihtuvuuden, mineralisaation ja tilavuuden suhteen): hyperparatyroidinen luusairaus (korkea vaihtuvuus, normaali mineralisaatio ja vaihteleva tilavuus); adynaaminen luusairaus (alhainen vaihtuvuus, normaali mineralisaatio ja pienentynyt luutilavuus); osteomalasia (alhainen vaihtuvuussairaus, johon liittyy vähentynyt mineralisaatio ja normaali tai suuri luutilavuus); ja sekamunuaisten osteodystrofia (vähentynyt mineralisaatio lisääntyneen luunmuodostuksen kanssa tai ilman).

Munuaisensiirto on ensisijainen hoito vakiintuneen vaiheen 5 kroonisessa taudissa. Jopa uremiaa korjataan, siirron jälkeinen MBD on yleinen ja heijastaa olemassa olevaa CKD-MBD:tä, munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksia transplantaation jälkeen ja immunosuppression vaikutuksia ja seurauksia. Siirrettyjen potilaiden, joilla on CKD-MBD, elämänlaatu on heikentynyt ja he tarvitsevat lääketieteellistä apua luukipujen, murtumien ja CV-tapahtumien vuoksi. Itse asiassa sydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen suurin kuolinsyy munuaisensiirron jälkeen, mikä edelleen kaksinkertaistaa väestön riskin.

Kultastandardi CKD:hen liittyvän luusairauden diagnosoinnissa on luubiopsia, kallis ja invasiivinen toimenpide. Luusairauden ei-invasiiviset markkerit eivät tällä hetkellä ole riittävän spesifisiä ja herkkiä munuaisten osteodystrofian erotusdiagnoosin mahdollistamiseksi. Uusia biomarkkereita tarvitaan, ja osteosyyteistä peräisin olevat tekijät, kuten FGF23 ja sklerostiini, ovat lupaavia vastauksia.

FGF23 toimii fosfatuurihormonina, D-vitamiinin suppressorina ja sillä on jonkin verran ei-konsensuaalista vaikutusta lisäkilpirauhashormoniin (PTH). FGF23:lla on spesifinen reseptori, mutta se tarvitsee kofaktorin, klotoproteiinin, suorittaakseen suurimman osan tehtävistään. Seerumin klototasot CKD:ssä ovat alhaiset, mikä vaikuttaa vastustuskykyyn FGF23-aktiivisuutta vastaan. Mitä elinsiirtopotilailla tapahtuu, ei vielä täysin ymmärretä; Jotkut tutkimukset osoittivat endoteelin toimintahäiriöitä ja sydän- ja verisuonisairauksia, joita nämä tekijät välittävät elinsiirtoympäristössä. Lisäksi siirteen menetys ja kuolleisuus liittyivät korkeaan seerumin FGF23-tasoon ja luun mineraalitiheyden vähenemiseen, mutta niiden yhteyttä histologiseen luusairauteen ei tunneta.

Sklerostiini on SOST-geenin glykoproteiinituote osteosyyteissä ja toimii negatiivisena luun aineenvaihdunnan säätelijänä. Useat havainnot ovat osoittaneet, että CKD-potilailla on korkeat seerumin sklerostiinitasot, joten sen mahdollinen rooli munuaisten osteodystrofiassa. Seerumin sklerostiinitasojen ja luun vaihtuvuuden, osteoblastien lukumäärän ja toiminnan histomorfometristen parametrien välistä korrelaatiota munuaisensiirtopotilailla ei vielä tunneta. Korkeiden sklerostiinitasojen vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen ei ole vielä selvitetty.

Dialyysipotilaiden sklerostiinitasoja ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuutta koskevat tutkimukset ovat epäjohdonmukaisia. Munuaisensiirtopotilailla ei ole tutkimuksia.

TAVOITTEET. Tutkijat tutkivat uusien osteosyyteistä peräisin olevien luusairauden biomarkkerien, FGF23:n (ja klothon) ja sklerostiinin suhdetta luun histologisiin muutoksiin ja CV-tapahtumiin lähtötilanteessa ja vuoden kuluttua siirrosta. Jos yhteys löydetään, määritetään biomarkkerien suorituskyky CKD-MBD:n ennustajina. Varjomaton CT antaa meille mahdollisuuden validoida Adragão-pisteet munuaissiirtopopulaatiossa, koska tämä pistemäärä validoidaan vain dialyysipotilaille. Tutkimme mahdollisia korrelaatioita sepelvaltimoiden kalkkeutumispisteiden ja potilaiden demografisten ominaisuuksien välillä; FGF23:n, kloton, esklerostiinin, PTH:n, kalsiumin, fosforin, kalsium x fosforin, magnesiumin, LDL-kolesterolin ja albumiinin laboratoriotasot (sekä T0:ssa että T1:ssä), luun vaihtuvuus, mineralisaatio ja tilavuus (sekä T0:ssa että T1:ssä) ja DXA tulokset 1 vuoden kohdalla. Näiden löydösten perusteella yritämme löytää mahdollisia uusia riskitekijöitä verisuonten kalkkeutumiseen munuaisensiirtopotilailla ja mahdollisia patofysiologisia mekanismeja tälle ilmiölle.

MENETELMÄT. Prospektiivinen kohorttitutkimus kätevästä, peräkkäisestä otoksesta de novo munuaisensiirtopotilaista.

Rekrytoinnin yhteydessä kerätään tietoja kroonisen taudin etiologiasta, diabeteksen esiintymisestä, kohonneesta verenpaineesta, hyperparatyreoosista, hepatiittiviruksesta, naisen ovulaatiosta (vaihdevuodet vai ei), aktiivisesta siirtoa edeltävästä lääkityksestä (painopisteenä D-vitamiinianalogit, kalsimimeetit ja fosfaatti). sideaineet), kaikukardiografia (M-moodi ja 2D), Teresa Adragão-pisteet verisuonten kalkkeutumisesta (käsien ja lantion röntgenkuvat), HLA-fenotyyppi ja epäsuhta, luovuttajatiedot (ikä, sukupuoli, kuolinsyy), kylmäiskemia-aika.

Potilaita seurataan 1 vuoden ajan, jonka aikana tallennetaan tiedot immunosuppressiivisista hoito-ohjelmista (kumulatiiviset annokset), sydän- ja verisuonitapahtumista (sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt), murtumat, hylkimisjaksot, siirteen menetys (ja sen syy), ja kuolema (CV [kuolemaan johtava sydäninfarkti, äkillinen kuolema ja kuolemaan johtava kongestiivinen sydämen vajaatoiminta], infektio, pahanlaatuinen kasvain tai muu). Seurannan lopussa suoritetaan kaikukardiogrammi (M-moodi ja 2D) ja verisuonten kalkkeutumien pisteytys.

Seerumin kreatiniini, urea, ionogrammi, virtsahappo, kalsium, fosfori, magnesium ja luun alkalinen fosfataasi arvioidaan standardimenetelmillä. PTH mitataan immunokemiluminesenssilla käyttämällä toisen sukupolven määritystä (Immulite 2000; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angels, CA). D-vitamiini [25(OH)D ja 1,25(OH)2D] mitataan IDS:n (Boldon, UK) tarjoamalla radioimmunomäärityksellä.

Jokaiselle potilaalle ehdotetaan kahta luubiopsiaa (juuri ennen munuaisensiirtoa, jo yleisanestesiassa ja noin 12 kuukautta siirron jälkeen paikallispuudutuksessa). Luubiopsiat tehdään 7G troakaarilla (Osteobell T) manuaalisella pistoksella. Luufragmentin käsittelyn (kiinnitys, dehydratointi ja metyylimetakrylaattikyllästys) jälkeen käytetään rutiinivärjäystä: von Kossa, Goldner-trichrome, hapan fosfataasi (osteoklastien selektiivinen värjäys) ja Perls. Kortikaalinen luu arvioidaan erikseen trabekulaarisesta luusta. Kortikaalisen luun tilavuus ja aivokuoren paksuus mitataan. Luubiopsiat kuvataan: luun uudelleenmuotoilu ja soluaktivaatioaste (spesifinen pistemäärä); mineralisaation tehokkuus; mahdollisten metallisaostumien kvantifiointi. Luun muodostumisnopeuden ja mineraalien kertymisnopeuden arvioimiseksi potilaalle määrätään tetrasykliinihydrokloridia, 500 mg, 12/12 tuntia kolmen päivän ajan, kuukausi ja viikko ennen toista luubiopsiaa tai, jos kyseessä on elävä luovuttajan siirto ennen ensimmäistä ja toista luubiopsiaa.

Sairaalamme immunologialaboratoriossa mitataan samaan aikaan luukoepalan aikana [päivänä 0 (ennen siirtoa) ja melkein kuukautena 12] FGF23:n, sen kofaktorin Klothon ja sklerostiinin seerumipitoisuudet mitataan sairaalamme immunologialaboratoriossa. valmistajan ohjeita. C-terminaalinen FGF23 mitataan kerros-ELISA:lla (Immunotopics, San Clement, CA). Alfa-klotho mitataan ELISA:lla (IBL America, MN, USA). Sclerostin arvioidaan TECO Sclerostin EIA -sarjalla, joka on 96-kuoppainen immuunikaappaus ELISA (Sissach, Sveitsi).

Luubiopsioiden vertailut ennen transplantaatiota ja sen jälkeen arvioidaan parillisen t-testin avulla (jos vertaillaan pisteitä) tai parillisen McNemarin testillä (pisteiden vaihtamisen jälkeen kategorisiksi muuttujiksi). Monimuuttuja-analyysi mukautetaan ikään, sukupuoleen, diabetekseen, immunosuppressiivisiin hoitomuotoihin ja/tai sen kumulatiivisiin annoksiin ja munuaisten toimintaan taudin tyypin ja vaikeusasteen riippumattomien riskitekijöiden tunnistamiseksi. Naisilla vaihdevuodet katsotaan luuston tilavuuden muokkaajaksi.

Vertailut FGF23:n, Klothon ja sklerostiinin välillä ennen siirtoa ja sen jälkeen tehdään parillisen t-testin avulla, olettaen normaalijakauma. FGF23-, Klotho- ja sklerostiinitasojen välisiä assosiaatioita demografisten tietojen ja biokemiallisten parametrien kanssa kahdessa aikapisteessä tarkastellaan myös t-testillä, Pearson-testillä ja lineaarisella regressiolla, aina kun mahdollista. Monimuuttuja-analyysi suoritetaan sekatekijöiden (ikä, sukupuoli, diabetes, PTH, munuaisten toiminta, immunosuppressiiviset hoitoryhmät) hallitsemiseksi. FGF23:n, Klothon ja sklerostiinin välisiä yhteyksiä luun vaihtumiseen, mineralisaatioon ja volyymiin tutkitaan regressiomalleilla. FGF23:n tai sklerostiinin mahdollisia vaikutuksia sydän- ja verisuonitautien terveyteen tutkitaan käyttämällä regressiomalleja.

ehdotamme myös verisuonten kalkkeutumien tutkimista transplantaation jälkeisillä munuaispotilailla. Tätä varten arvioimme verisuonten kalkkeutumista kahdella eri menetelmällä:

• Pelkkä röntgenkuva lantiosta ja käsistä verisuonten kalkkeutumien arvioimiseksi Teresa Adragão -pisteiden perusteella päivänä 0 ja lähes 12 kuukauden kohdalla.
• Ei-kontrastinen CT matalasäteilyaltistustekniikalla, kvantifioitu Agatston-menetelmällä(26), tehtiin lähes 15 kuukautta munuaisensiirron jälkeen.