신장 이식 후 뼈 및 심혈관 질환

배경. 만성 신장 질환(CKD)은 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미칩니다. 심혈관(CV) 사건은 CKD 환자에서 사망 위험의 50% 이상을 유발하고 상대적 초과 사망률은 45세 미만의 젊은 환자에서 관찰됩니다. 신장 기능 감소는 생화학적 매개변수(칼슘, 인, PTH 및 비타민 D 수치)의 변화와 미네랄 대사 장애를 초래하여 다양한 뼈 장애(뼈 회전율, 무기질화 및 부피와 관련됨)로 변환되며, 이 모든 것은 골격 석회화. CKD의 모든 단계에서 뼈 질환은 CV 이환율과 관련이 있습니다. 뼈와 혈관 사이의 혼선은 CKD-광물 및 뼈 장애(CKD-MBD)로 알려진 전신 증후군을 구성하며, 이 질병에서 관찰되는 극도로 높은 사망률에 대한 주요 비전통적 위험 요소 중 하나로 생각됩니다. .

CKD-MBD는 4개의 주요 조직학적 그룹(전환율, 무기질화 및 부피 측면에서)으로 분류됩니다: 부갑상선 기능 항진증 골 질환(정상 무기질화 및 가변적 부피를 갖는 높은 교체율 질병); 무역동성 골질환(낮은 교체율 질환, 정상적인 광물화 및 감소된 골량); 골연화증(낮은 전환율 질환, 감소된 무기화 및 정상 또는 높은 골 부피); 및 혼합 신장 골이영양증(골 형성 증가 여부에 관계없이 감소된 광물화).

신장 이식은 확립된 5기 CKD에 대한 선택 치료입니다. 요독증 교정에도 불구하고 이식 후 MBD는 빈번하며 기존 CKD-MBD, 이식 후 신장 기능 장애의 영향, 면역 억제의 영향 및 결과를 반영합니다. CKD-MBD 이식 환자는 삶의 질이 떨어지고 뼈 통증, 골절 및 CV 사건에 대한 의료 지원이 필요합니다. 실제로 심혈관 질환은 신장 이식 후 사망의 주요 원인으로 남아 있으며 여전히 일반 인구의 위험을 두 배로 늘립니다.

CKD 관련 뼈 질환의 진단을 위한 황금 표준은 비용이 많이 들고 침습적인 절차인 뼈 생검입니다. 뼈 질환의 비침습적 마커는 현재 신장 골이영양증의 감별 진단을 허용하기에 충분한 특이성과 민감도가 부족합니다. 새로운 바이오마커가 필요하며 FGF23 및 스클레로스틴과 같은 골세포 유래 인자가 유망한 해답입니다.

FGF23은 비타민 D의 억제제인 ​​인산 호르몬으로 작용하며 부갑상선 호르몬(PTH)에 일부 비합의적인 영향을 미칩니다. FGF23에는 특정 수용체가 있지만 대부분의 기능을 수행하려면 보조 인자인 클로토 단백질이 필요합니다. CKD의 혈청 클로토 수치는 낮아 FGF23 활동에 대한 저항성에 영향을 미칩니다. 이식된 환자에게서 일어나는 일은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 일부 연구에서는 이식 환경에서 이러한 요인에 의해 매개되는 내피 기능 장애 및 심혈관 질환에 대해 지적했습니다. 게다가, 이식 손실 및 사망률은 FGF23의 높은 혈청 수준 및 골밀도 손실과 관련이 있지만 조직학적 골 질환과의 관계는 알려져 있지 않습니다.

스클레로스틴은 골세포에서 SOST 유전자의 당단백질 산물이며 골 대사의 음성 조절자 역할을 합니다. 다양한 관찰에서 CKD 환자는 높은 스클레로스틴 혈청 수치를 가지고 있어 신장 골이영양증에서 스클레로스틴의 잠재적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 신이식 환자에서 스클레로스틴의 혈청 수치와 뼈 회전율, 조골세포 수 및 기능의 조직형태학적 매개변수 사이의 상관관계는 아직 알려지지 않았습니다. CV 질병 및 사망률에 대한 높은 스클레로스틴 수치의 영향은 아직 결정되지 않았습니다.

투석 환자의 CV 사망률과 스클레로스틴 수치에 관한 연구는 일관성이 없습니다. 신장 이식 환자에 대한 연구는 부족합니다.

목표. 연구자들은 뼈 질환의 새로운 골세포 유래 바이오마커인 FGF23(및 klotho) 및 스클레로스틴과 기준선 및 이식 후 1년 동안 뼈 조직학적 변화 및 CV 사건의 관계를 연구할 것입니다. 연관성이 발견되면 CKD-MBD의 예측인자로서의 바이오마커의 성능이 결정될 것입니다. 비조영 CT를 사용하면 신장 이식 인구에서 Adragão 점수를 확인할 수 있습니다. 이 점수는 투석 환자에 대해서만 유효하기 때문입니다. 우리는 관상동맥 석회화 점수와 환자의 인구학적 특성 사이의 가능한 상관관계를 연구할 것입니다. FGF23, 클로토, 에클레로스틴, PTH, 칼슘, 인, 칼슘 x 인, 마그네슘, LDL-콜레스테롤 및 알부민(T0 및 T1 둘 다), 골 회전율, 광물화 및 부피(T0 및 T1 둘 다), 및 1년 DXA 결과. 이러한 결과로부터 신장이식 환자의 혈관석회화에 대한 잠재적인 새로운 위험인자와 이러한 현상에 대한 잠재적인 병태생리학적 기전을 발견하고자 한다.

행동 양식. de novo 신장 이식 환자의 편리한 연속 샘플에 대한 전향적 코호트 연구.

모집 시, CKD의 병인, 당뇨병, 고혈압, 부갑상샘기능항진증, 간염 바이러스, 여성의 배란 상태(폐경 여부), 활성 이식 전 약물(비타민 D 유사체, 칼슘 유사 작용제 및 인산염에 중점을 두어)에 대한 데이터가 수집됩니다. 결합제), 심초음파(M 모드 및 2D), 혈관 석회화의 Teresa Adragão 점수(손 및 골반 X-선), HLA 표현형 및 불일치, 기증자 데이터(연령, 성별, 사망 원인), 한랭 허혈 시간.

환자는 1년 동안 추적 관찰되며, 이 기간 동안 면역 억제 요법(누적 용량), CV 이벤트(심근 경색, 울혈성 심부전, 부정맥), 골절, 거부 에피소드, 이식편 손실(및 그 원인), 및 사망(CV[치명적인 심근 경색, 급사 및 치명적인 울혈성 심부전], 감염, 악성 종양 또는 기타). 후속 조치가 끝나면 심초음파(M 모드 및 2D) 및 혈관 석회화 점수가 수행됩니다.

혈청 크레아티닌, 요소, 이오노그램, 요산, 칼슘, 인, 마그네슘 및 뼈 알칼리성 포스파타아제는 표준 방법을 사용하여 평가됩니다. PTH는 2세대 분석법(Immulite 2000; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angels, CA)을 사용하여 면역화학발광에 의해 측정될 것입니다. 비타민 D[25(OH)D 및 1,25(OH)2D]는 IDS(Boldon, UK)에서 제공하는 방사면역측정법으로 측정됩니다.

두 개의 뼈 생검이 각 환자에게 제안됩니다(신장 이식 절차 직전, 이미 전신 마취 상태, 이식 후 약 12개월, 국소 마취 상태). 뼈 생검은 수동 천자에 의해 7G 트로카(Osteobell T)를 사용하여 이루어집니다. 뼈 조각 처리(고정, 탈수 및 메틸메타크릴레이트 함침) 후 von Kossa, Goldner trichrome, acid phosphatase(파골 세포의 선택적 염색) 및 Perls와 같은 일상적인 염색이 사용됩니다. 피질골은 소주골과 별도로 평가됩니다. 피질골의 부피와 피질골의 두께를 측정합니다. 뼈 생검은 다음에 대해 설명될 것입니다: 뼈 리모델링 및 세포 활성화 정도(특정 점수); 광물화 효능; 가능한 금속 침전물의 정량화. 골 형성 속도 및 무기질 침착 속도를 평가하기 위해 환자에게 2차 골 생검 전 3일, 1개월 및 1주 동안 테트라시클린 염산염 500mg을 12/12시간 처방하거나, 생존의 경우 기증자 이식, 1차 및 2차 뼈 생검 전.

뼈 생검의 동일한 시점[0일(이식 전) 및 거의 12개월째]에 FGF23, 그 보조인자 Klotho 및 스클레로스틴의 혈청 수준이 우리 병원의 면역학 실험실에서 측정될 것입니다. 제조업체의 지침. C-말단 FGF23은 샌드위치 ELISA(Immunotopics, San Clement, CA)에 의해 측정될 것이다. Alfa-klotho는 ELISA(IBL America, MN, USA)에 의해 측정될 것이다. Sclerostin은 96-웰 면역 포획 ELISA(Sissach, Switzerland)인 TECO Sclerostin EIA 키트에 의해 평가될 것입니다.

이식 전후의 뼈 생검 사이의 비교는 paired t-test(점수를 비교하는 경우) 또는 paired McNemar's test(점수를 범주형 변수로 전환한 후)로 평가합니다. 연령, 성별, 당뇨병, 면역억제제 및/또는 누적 용량, 신장 기능에 대해 조정된 다변량 분석을 수행하여 질병 유형 및 중증도에 대한 독립적인 위험 요소를 식별합니다. 여성의 경우 폐경은 골량의 영향 수정자로 간주됩니다.

FGF23, Klotho 및 스클레로스틴 이식 전후 비교는 정규 분포를 가정하여 paired t-test로 수행됩니다. FGF23, Klotho 및 스클레로스틴 수준과 두 시점의 인구 통계학적 데이터 및 생화학적 매개변수 사이의 연관성은 적용 가능한 경우 Pearson 테스트 및 선형 회귀와 함께 t-테스트를 ​​통해 액세스할 수도 있습니다. 혼란 요인(연령, 성별, 당뇨병, 부갑상선호르몬(PTH), 신장 기능, 면역 억제 연대)을 통제하기 위해 다변량 분석이 실행됩니다. FGF23, Klotho 및 스클레로스틴과 뼈 전환율, 광물화 및 부피와의 연관성은 회귀 모델을 통해 탐색됩니다. CV 건강에 대한 FGF23 또는 스클레로스틴의 잠재적 효과는 회귀 모델을 사용하여 탐색될 것입니다.

우리는 이식 후 신장 환자의 혈관 석회화도 연구할 것을 제안합니다. 이를 위해 두 가지 방법으로 혈관 석회화를 평가합니다.

• 0일과 거의 12개월에 Teresa Adragão 점수를 통해 혈관 석회화를 평가하기 위한 골반과 손의 일반 X-레이.
• Agatston 방법(26)을 사용하여 정량화된 저방사선 노출 기술의 비조영 CT는 신장 이식 후 거의 15개월에 수행되었습니다.