Maladie osseuse et cardiovasculaire après une greffe de rein

CONTEXTE. L'insuffisance rénale chronique (IRC) touche des millions de personnes dans le monde. Les événements cardiovasculaires (CV) sont à l'origine de plus de 50 % du risque de mortalité chez les patients atteints d'IRC, et la surmortalité relative est observée chez les patients plus jeunes, âgés de moins de 45 ans. La diminution de la fonction rénale a entraîné des modifications des paramètres biochimiques (taux de calcium, de phosphore, de PTH et de vitamine D) et un métabolisme minéral perturbé, ce qui se traduit par différents troubles osseux (liés au remodelage osseux, à la minéralisation et au volume) et tous ceux-ci sont associés à des extra- calcifications squelettiques. La maladie osseuse à n'importe quel stade de l'IRC est associée à la morbidité CV. Cette diaphonie entre l'os et les vaisseaux constitue un syndrome systémique connu sous le nom de CKD-mineral and bone trouble (CKD-MBD), qui est considéré comme l'un des principaux facteurs de risque non traditionnels du taux de mortalité extrêmement élevé observé dans cette maladie. .

La CKD-MBD est classée en quatre grands groupes histologiques (en termes de turnover, de minéralisation et de volume) : maladie osseuse hyperparathyroïdienne (maladie à fort turnover, avec minéralisation normale et volume variable) ; maladie osseuse adynamique (maladie du faible turnover, avec minéralisation normale et diminution du volume osseux) ; ostéomalacie (maladie du faible turnover, avec minéralisation réduite et volume osseux normal ou élevé) ; et ostéodystrophie rénale mixte (minéralisation réduite avec ou sans augmentation de la formation osseuse).

La greffe de rein est le traitement de choix pour l'IRC de stade 5 établie. Même avec correction de l'urémie, la MBD post-transplantation est fréquente et reflète la CKD-MBD préexistante, les effets d'un dysfonctionnement rénal après transplantation, et les effets et conséquences de l'immunosuppression. Les patients transplantés atteints de CKD-MBD ont une qualité de vie réduite et nécessitent une assistance médicale pour les douleurs osseuses, les fractures et les événements CV. En effet, les maladies cardiovasculaires restent la première cause de décès après transplantation rénale, doublant encore le risque de la population générale.

L'étalon-or pour le diagnostic de la maladie osseuse associée à la MRC est la biopsie osseuse, une procédure coûteuse et invasive. Les marqueurs non invasifs de la maladie osseuse manquent actuellement de spécificité et de sensibilité suffisantes pour permettre le diagnostic différentiel de l'ostéodystrophie rénale. De nouveaux biomarqueurs sont nécessaires et les facteurs dérivés des ostéocytes, comme le FGF23 et la sclérostine, sont des réponses prometteuses.

Le FGF23 agit comme une hormone phosphaturique, un suppresseur de vitamine D et a un effet non consensuel sur l'hormone parathyroïdienne (PTH). Le FGF23 possède un récepteur spécifique mais a besoin d'un cofacteur, la protéine klotho, pour remplir la majorité de ses fonctions. Les taux sériques de klotho dans la MRC sont faibles, influençant la résistance à l'activité du FGF23. Ce qui se passe chez les patients greffés n'est pas encore totalement compris ; certaines études ont souligné la dysfonction endothéliale et les maladies cardiovasculaires médiées par ces facteurs dans le contexte de la greffe. En outre, la perte de greffon et la mortalité étaient liées à des taux sériques élevés de FGF23 et à une perte de densité minérale osseuse, mais leur relation avec la maladie osseuse histologique est inconnue.

La sclérostine est un produit glycoprotéique du gène SOST dans les ostéocytes et agit comme un régulateur négatif du métabolisme osseux. Diverses observations ont montré que les patients atteints d'IRC ont des taux sériques élevés de sclérostine, d'où son rôle potentiel dans l'ostéodystrophie rénale. La corrélation entre les taux sériques de sclérostine et les paramètres histomorphométriques du remodelage osseux, du nombre d'ostéoblastes et de la fonction chez les patients transplantés rénaux n'est pas encore connue. L'impact de niveaux élevés de sclérostine sur les maladies CV et la mortalité reste à déterminer.

Les études reliant les taux de sclérostine à la mortalité CV chez les patients dialysés sont incohérentes. Les études chez les patients transplantés rénaux manquent.

OBJECTIFS. Les chercheurs étudieront la relation entre les nouveaux biomarqueurs de la maladie osseuse dérivés des ostéocytes, le FGF23 (et le klotho) et la sclérostine, avec les modifications histologiques osseuses et les événements CV au départ et un an après la transplantation. Si une association est trouvée, la performance des biomarqueurs en tant que prédicteurs de CKD-MBD sera déterminée. La TDM sans contraste permettra de valider le score d'Adragão dans une population de greffés rénaux, ce score n'étant validé que pour les patients dialysés. Nous étudierons les corrélations possibles entre le score de calcification des artères coronaires et les caractéristiques démographiques des patients ; niveaux de laboratoire de FGF23, klotho, esclérostine, PTH, calcium, phosphore, calcium x phosphore, magnésium, LDL-colesthérol et albumine (à la fois à T0 et T1), renouvellement osseux, minéralisation et volume (à la fois à T0 et T1), et Résultats DXA à 1 an. A partir de ces résultats, nous tenterons de découvrir de nouveaux facteurs de risque potentiels de calcifications vasculaires chez les patients transplantés rénaux et les mécanismes physiopathologiques potentiels de ce phénomène.

MÉTHODES. Étude de cohorte prospective d'un échantillon consécutif de commodité de patients transplantés rénaux de novo.

Lors du recrutement, des données seront recueillies sur l'étiologie de l'IRC, la présence de diabète, l'hypertension, l'hyperparathyroïdie, le virus de l'hépatite, le statut d'ovulation pour la femme (ménopause ou non), les médicaments actifs pré-transplantation (avec un accent sur les analogues de la vitamine D, les calcimimétiques et les phosphates liants), échocardiographie (mode M et 2D), score de Teresa Adragão des calcifications vasculaires (radiographies des mains et du bassin), phénotype HLA et inadéquations, données du donneur (âge, sexe, cause du décès), temps d'ischémie froide.

Les patients seront suivis pendant 1 an, au cours desquels des données seront enregistrées sur les régimes immunosuppresseurs (doses cumulées), les événements CV (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, arythmie), les fractures, les épisodes de rejet, la perte de greffe (et sa cause), et la mort (CV [infarctus du myocarde mortel, mort subite et insuffisance cardiaque congestive mortelle], infection, malignité ou autre). En fin de suivi, une échocardiographie (mode M et 2D) et une cotation des calcifications vasculaires seront réalisées.

La créatinine sérique, l'urée, l'ionogramme, l'acide urique, le calcium, le phosphore, le magnésium et la phosphatase alcaline osseuse seront évalués à l'aide de méthodes standard. La PTH sera mesurée par immuno-chimiluminescence à l'aide d'un test de deuxième génération (Immulite 2000 ; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angels, CA). La vitamine D [25(OH)D et 1,25(OH)2D] sera mesurée avec un dosage radioimmunologique fourni par IDS (Boldon, Royaume-Uni).

Deux biopsies osseuses sont proposées à chaque patient (juste avant la procédure de transplantation rénale, déjà sous anesthésie générale, et environ 12 mois après la transplantation, sous anesthésie locale). Les biopsies osseuses seront réalisées à l'aide d'un trocart 7G (Osteobell T), par ponction manuelle. Après traitement du fragment osseux (fixation, déshydratation et imprégnation au méthacrylate de méthyle), une coloration de routine sera utilisée : von Kossa, trichrome de Goldner, phosphatase acide (coloration sélective des ostéoclastes) et Perls. L'os cortical sera évalué séparément de l'os trabéculaire. Le volume osseux cortical et l'épaisseur corticale seront mesurés. Les biopsies osseuses seront décrites pour : le remodelage osseux et le degré d'activation cellulaire (score spécifique) ; efficacité de la minéralisation; quantification des éventuels dépôts métalliques. Afin d'évaluer le taux de formation osseuse et le taux de dépôt minéral, le patient se verra prescrire du chlorhydrate de tétracycline, 500 mg, 12/12 heures pendant trois jours, un mois et une semaine avant la 2ème biopsie osseuse ou, en cas de vivant transplantation du donneur, avant la 1ère et la 2ème biopsie osseuse.

Au même moment des biopsies osseuses [au jour 0 (pré-transplantation) et presque au mois 12], les taux sériques de FGF23, et de son cofacteur Klotho, et de la sclérostine seront mesurés dans le laboratoire d'immunologie de notre hôpital, selon le instruction du fabricant. Le FGF23 C-terminal sera mesuré par ELISA sandwich (Immunotopics, San Clement, CA). Alfa-klotho sera mesuré par ELISA (IBL America, MN, USA). La sclérostine sera évaluée par le kit TECO Sclerostin EIA, qui est un ELISA de capture immunitaire à 96 puits (Sissach, Suisse).

Les comparaisons entre les biopsies osseuses avant et après la transplantation seront évaluées par un test t apparié (si les scores sont comparés) ou par le test de McNemar apparié (après avoir changé les scores en variables catégorielles). Une analyse multivariée ajustée sur l'âge, le sexe, le diabète, les régimes immunosuppresseurs et/ou ses doses cumulées et la fonction rénale sera effectuée pour identifier les facteurs de risque indépendants pour le type et la gravité de la maladie. Chez la femme, la ménopause sera considérée comme un effet modificateur du volume osseux.

Les comparaisons entre FGF23, Klotho et la sclérostine avant et après la greffe seront effectuées par test t apparié, en supposant une distribution normale. Les associations entre les niveaux de FGF23, de Klotho et de sclérostine avec les données démographiques et les paramètres biochimiques aux deux moments seront également accessibles avec le test t, avec le test de Pearson et la régression linéaire, le cas échéant. Une analyse multivariée sera effectuée pour contrôler les facteurs de confusion (âge, sexe, diabète, PTH, fonction rénale, régimes immunosuppresseurs). Les associations entre FGF23, Klotho et la sclérostine avec le remodelage osseux, la minéralisation et le volume seront explorées avec des modèles de régression. Les effets potentiels du FGF23 ou de la sclérostine sur la santé CV seront explorés à l'aide de modèles de régression.

nous proposons d'étudier également les calcifications vasculaires chez les patients rénaux post-transplantation. Pour cela, nous évaluerons les calcifications vasculaires par deux méthodes différentes :

• Radiographie standard du bassin et des mains pour l'évaluation des calcifications vasculaires par le score de Teresa Adragão à J0 et presque à 12 mois.
• TDM sans contraste dans une technique d'exposition à faible rayonnement, quantifiée par la méthode d'Agatston(26), réalisée près de 15 mois après la greffe rénale.