Bot- en hart- en vaatziekten na niertransplantatie

ACHTERGROND. Chronische nierziekte (CKD) treft wereldwijd miljoenen mensen. Cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen veroorzaken meer dan 50% van het mortaliteitsrisico bij CKD-patiënten, en de relatieve verhoogde mortaliteit wordt waargenomen bij jongere patiënten, jonger dan 45 jaar. Een verminderde nierfunctie leidde tot veranderingen in biochemische parameters (calcium-, fosfor-, PTH- en vitamine D-spiegels) en een verstoord mineraalmetabolisme, wat zich vertaalt in verschillende botaandoeningen (gerelateerd aan botomzetting, mineralisatie en volume) en al deze zijn geassocieerd met extra- skeletale calcificaties. Botziekte in elk stadium van CKD is geassocieerd met CV morbiditeit. Deze overspraak tussen bot en vaten vormt een systemisch syndroom dat bekend staat als CKD-mineraal- en botaandoening (CKD-MBD), waarvan wordt aangenomen dat het een van de belangrijkste niet-traditionele risicofactoren is voor de extreem hoge mortaliteit die bij deze ziekte wordt waargenomen. .

CKD-MBD wordt ingedeeld in vier grote histologische groepen (in termen van omzet, mineralisatie en volume): hyperparathyroïde botziekte (ziekte met hoge omzet, met normale mineralisatie en variabel volume); adynamische botziekte (low-turnover-ziekte, met normale mineralisatie en verminderd botvolume); osteomalacie (low-turnover-ziekte, met verminderde mineralisatie en met normaal of hoog botvolume); en gemengde renale osteodystrofie (verminderde mineralisatie met of zonder verhoogde botvorming).

Niertransplantatie is de voorkeursbehandeling voor chronische nierziekte in stadium 5. Zelfs met correctie van uremie komt MBD na transplantatie frequent voor en weerspiegelt het reeds bestaande CKD-MBD, de effecten van nierdisfunctie na transplantatie en de effecten en gevolgen van immunosuppressie. Getransplanteerde patiënten met CKD-MBD hebben een verminderde kwaliteit van leven en hebben medische hulp nodig voor botpijn, fracturen en CV events. Hart- en vaatziekten blijven inderdaad de belangrijkste doodsoorzaak na niertransplantatie en verdubbelen nog steeds het risico van de algemene bevolking.

De gouden standaard voor de diagnose van CKD-geassocieerde botziekte is botbiopsie, een dure en invasieve procedure. Niet-invasieve markers van botziekte missen momenteel voldoende specificiteit en gevoeligheid om de differentiële diagnose van renale osteodystrofie mogelijk te maken. Er zijn nieuwe biomarkers nodig en van osteocyten afgeleide factoren, zoals FGF23 en sclerostine, zijn veelbelovende antwoorden.

FGF23 werkt als een fosfaturisch hormoon, een onderdrukker van vitamine D en heeft een niet-consensueel effect op het bijschildklierhormoon (PTH). FGF23 heeft een specifieke receptor maar heeft een co-factor, klotho-eiwit, nodig om de meeste functies uit te voeren. Serum klotho-niveaus bij CKD zijn laag, wat de weerstand tegen FGF23-activiteit beïnvloedt. Wat er gebeurt bij getransplanteerde patiënten is nog niet helemaal duidelijk; sommige onderzoeken wezen op endotheliale disfunctie en hart- en vaatziekten die door deze factoren worden gemedieerd in de transplantatieomgeving. Bovendien waren transplantaatverlies en mortaliteit gerelateerd aan hoge serumspiegels van FGF23 en aan verlies van botmineraaldichtheid, maar hun relatie met histologische botziekte is onbekend.

Sclerostine is een glycoproteïneproduct van het SOST-gen in osteocyten en werkt als een negatieve regulator van het botmetabolisme. Verschillende waarnemingen hebben aangetoond dat CKD-patiënten hoge sclerostine-serumspiegels hebben, dus de mogelijke rol ervan bij renale osteodystrofie. De correlatie tussen serumspiegels van sclerostine en histomorfometrische parameters van botomzetting, aantal osteoblasten en functie bij niertransplantatiepatiënten is nog niet bekend. De impact van hoge sclerostinewaarden op CV ziekte en mortaliteit moet nog worden bepaald.

Studies die sclerostinewaarden relateren aan CV mortaliteit bij dialysepatiënten zijn inconsistent. Studies bij niergetransplanteerde patiënten ontbreken.

DOELEN. De onderzoekers zullen de relatie bestuderen tussen de nieuwe van osteocyten afgeleide biomarkers voor botziekte, FGF23 (en klotho) en sclerostine, met bothistologische veranderingen en CV events bij aanvang en één jaar na transplantatie. Als er een associatie wordt gevonden, zal de prestatie van de biomarkers als voorspellers van CKD-MBD worden bepaald. CT zonder contrast stelt ons in staat om de Adragão-score te valideren in een populatie van niertransplantaties, aangezien deze score alleen gevalideerd is voor dialysepatiënten. We zullen mogelijke correlaties bestuderen tussen de verkalkingsscore van de kransslagader en demografische kenmerken van patiënten; laboratoriumwaarden van FGF23, klotho, esclerostin, PTH, calcium, fosfor, calcium x fosfor, magnesium, LDL-colestherol en albumine (beide op T0 en T1), botomzetting, mineralisatie en volume (beide op T0 en T1), en DXA-resultaten na 1 jaar. Op basis van deze bevindingen zullen we proberen potentiële nieuwe risicofactoren voor vasculaire calcificaties bij niertransplantatiepatiënten en mogelijke pathofysiologische mechanismen voor dit fenomeen te ontdekken.

METHODEN. Prospectieve cohortstudie van een gemakkelijke, opeenvolgende steekproef van de novo niertransplantatiepatiënten.

Bij de werving zullen gegevens worden verzameld over de etiologie van CKD, aanwezigheid van diabetes, hypertensie, hyperparathyreoïdie, hepatitisvirus, ovulatiestatus voor vrouwen (menopauze of niet), actieve pre-transplantatiemedicatie (met de nadruk op vitamine D-analogen, calcimimetica en fosfaat). binders), echocardiografie (M-modus en 2D), Teresa Adragão-score van vasculaire calcificaties (röntgenfoto's van handen en bekken), HLA-fenotype en mismatches, donorgegevens (leeftijd, geslacht, doodsoorzaak), koude ischemietijd.

Patiënten zullen gedurende 1 jaar worden gevolgd, gedurende welke gegevens zullen worden geregistreerd over immunosuppressieve regimes (cumulatieve doses), CV events (myocardinfarct, congestief hartfalen, aritmie), fracturen, afstotingsepisoden, transplantaatverlies (en de oorzaak ervan), en overlijden (CV [fataal myocardinfarct, plotseling overlijden en fataal congestief hartfalen], infectie, maligniteit of andere). Aan het einde van de follow-up wordt een echocardiogram (M-modus en 2D) en een score van vasculaire calcificaties uitgevoerd.

Serumcreatinine, ureum, ionogram, urinezuur, calcium, fosfor, magnesium en botalkalische fosfatase zullen worden beoordeeld met behulp van standaardmethoden. PTH zal worden gemeten door immunochemiluminescentie met behulp van een test van de tweede generatie (Immulite 2000; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angels, CA). Vitamine D [25(OH)D en 1,25(OH)2D] zal worden gemeten met radioimmunoassay geleverd door IDS (Boldon, UK).

Aan elke patiënt worden twee botbiopten voorgesteld (net voor de niertransplantatieprocedure, reeds onder algemene anesthesie, en ongeveer 12 maanden na transplantatie, met lokale anesthesie). Botbiopten zullen worden gemaakt met behulp van een 7G-trocart (Osteobell T), door handmatige punctie. Na verwerking van het botfragment (fixatie, dehydratie en impregnatie met methylmethacrylaat), zal routinematige kleuring worden gebruikt: von Kossa, Goldner trichrome, zure fosfatase (selectieve kleuring van osteoclasten) en Perls. Corticaal bot wordt afzonderlijk van trabeculair bot beoordeeld. Corticaal botvolume en corticale dikte worden gemeten. Botbiopten worden beschreven voor: botremodellering en mate van cellulaire activering (specifieke score); werkzaamheid van mineralisatie; kwantificering van mogelijke metaalafzettingen. Om de snelheid van botvorming en de snelheid van minerale afzetting te evalueren, krijgt de patiënt tetracyclinehydrochloride voorgeschreven, 500 mg, 12/12 uur gedurende drie dagen, een maand en een week vóór de 2e botbiopsie of, in het geval van levend donortransplantatie, vóór de 1e en 2e botbiopsie.

Op hetzelfde tijdstip van de botbiopten [op dag 0 (pre-transplantatie) en bijna op maand 12] zullen serumspiegels van FGF23, en zijn cofactor Klotho, en sclerostin worden gemeten in het immunologielaboratorium van ons ziekenhuis, volgens de gebruiksaanwijzing. C-terminale FGF23 zal worden gemeten met sandwich-ELISA (Immunotopics, San Clement, CA). Alfa-klotho zal worden gemeten door ELISA (IBL America, MN, VS). Sclerostin zal worden beoordeeld met de TECO Sclerostin EIA-kit, een ELISA met 96 putjes die het immuunsysteem opvangt (Sissach, Zwitserland).

Vergelijkingen tussen botbiopten voor en na transplantatie zullen worden beoordeeld door middel van een gepaarde t-test (bij het vergelijken van scores) of door een gepaarde McNemar-test (na het omzetten van scores in categorische variabelen). Multivariabele analyse aangepast voor leeftijd, geslacht, diabetes, immunosuppressieve regimes en/of de cumulatieve doses ervan, en nierfunctie zal worden uitgevoerd om onafhankelijke risicofactoren voor het ziektetype en de ernst te identificeren. Bij vrouwen zal de menopauze worden beschouwd als een effectmodificator van het botvolume.

Vergelijkingen tussen FGF23, Klotho en sclerostine voor en na transplantatie zullen worden gemaakt door middel van een gepaarde t-test, uitgaande van een normale verdeling. Associaties tussen FGF23-, Klotho- en sclerostine-niveaus met demografische gegevens en biochemische parameters in de twee tijdstippen zullen ook worden benaderd met t-test, met Pearson-test en lineaire regressie, indien van toepassing. Een multivariabele analyse zal worden uitgevoerd om te controleren op confounders (leeftijd, geslacht, diabetes, PTH, nierfunctie, immunosuppressieve regimes). Associaties tussen FGF23, Klotho en sclerostin met botomzetting, mineralisatie en volume zullen onderzocht worden met regressiemodellen. De potentiële effecten van FGF23 of sclerostine op CV gezondheid zullen worden onderzocht met behulp van regressiemodellen.

we stellen voor om ook vasculaire calcificaties te bestuderen bij nierpatiënten na transplantatie. Hiervoor zullen we vasculaire calcificaties op twee verschillende manieren evalueren:

• Gewone röntgenfoto van het bekken en de handen voor evaluatie van vasculaire calcificaties door middel van Teresa Adragão-score op dag 0 en bijna na 12 maanden.
• CT zonder contrast in een techniek met weinig straling, gekwantificeerd met de Agatston-methode(26), uitgevoerd bijna 15 maanden na de niertransplantatie.