Bein- og kardiovaskulær sykdom etter nyretransplantasjon

BAKGRUNN. Kronisk nyresykdom (CKD) påvirker millioner av mennesker over hele verden. Kardiovaskulære (CV) hendelser forårsaker mer enn 50 % av dødelighetsrisikoen hos CKD-pasienter, og den relative overdødeligheten er observert hos yngre pasienter, under 45 år. Nedsatt nyrefunksjon førte til endringer i biokjemiske parametere (kalsium-, fosfor-, PTH- og vitamin D-nivåer) og forstyrret mineralmetabolisme, som oversetter seg til forskjellige skjelettlidelser (relatert til beinomsetning, mineralisering og volum), og alle disse er assosiert med ekstra- skjelettforkalkninger. Bensykdom på ethvert stadium av CKD er assosiert med CV-sykdom. Denne krysstalen mellom bein og kar utgjør et systemisk syndrom kjent som CKD-mineral- og beinforstyrrelse (CKD-MBD), som antas å være en av de viktigste utradisjonelle risikofaktorene for den ekstremt høye dødeligheten observert i denne sykdommen .

CKD-MBD er klassifisert i fire store histologiske grupper (med hensyn til omsetning, mineralisering og volum): hyperparathyroid beinsykdom (sykdom med høy turnover, med normal mineralisering og variabelt volum); adynamisk beinsykdom (sykdom med lav omsetning, med normal mineralisering og redusert benvolum); osteomalacia (sykdom med lav omsetning, med redusert mineralisering og med normalt eller høyt benvolum); og blandet nyreosteodystrofi (redusert mineralisering med eller uten økt bendannelse).

Nyretransplantasjon er den foretrukne behandlingen for etablert stadium 5 CKD. Selv med korrigering av uremi er MBD etter transplantasjon hyppig og gjenspeiler den eksisterende CKD-MBD, effekten av nyredysfunksjon etter transplantasjon og effekten og konsekvensene av immunsuppresjon. Transplanterte pasienter med CKD-MBD har redusert livskvalitet og trenger medisinsk hjelp for beinsmerter, brudd og CV-hendelser. Hjerte- og karsykdommer er faktisk fortsatt den viktigste dødsårsaken etter nyretransplantasjon, noe som fortsatt dobler risikoen for den generelle befolkningen.

Gullstandarden for diagnostisering av CKD-assosiert bensykdom er benbiopsi, en kostbar og invasiv prosedyre. Ikke-invasive markører for bensykdom mangler for tiden tilstrekkelig spesifisitet og sensitivitet til å tillate differensialdiagnose av renal osteodystrofi. Nye biomarkører er nødvendig, og osteocyttavledede faktorer, som FGF23 og sklerostin, er lovende svar.

FGF23 virker som et fosfaturisk hormon, en suppressor av vitamin D og har en ikke-konsensuell effekt på parathyroidhormon (PTH). FGF23 har en spesifikk reseptor, men trenger en kofaktor, klotho-protein, for å utføre de fleste funksjonene. Serum klotho-nivåer i CKD er lave, noe som påvirker motstanden mot FGF23-aktivitet. Hva som skjer hos transplanterte pasienter er ennå ikke helt forstått; noen studier påpekte for endoteldysfunksjon og kardiovaskulær sykdom mediert av disse faktorene i transplantasjonsmiljøet. Dessuten var grafttap og dødelighet relatert til høye serumnivåer av FGF23 og med tap av bentetthet, men deres sammenheng med histologisk bensykdom er ukjent.

Sclerostin er et glykoproteinprodukt av SOST-genet i osteocytter og fungerer som en negativ regulator av benmetabolismen. Ulike observasjoner har vist at CKD-pasienter har høye serumnivåer av sklerostin, og dermed dens potensielle rolle i renal osteodystrofi. Korrelasjonen mellom serumnivåer av sklerostin og histomorfometriske parametere for beinomsetning, osteoblastantall og funksjon hos nyretransplanterte pasienter er ennå ikke kjent. Effekten av høye sklerostinnivåer på CV-sykdom og dødelighet er ennå ikke bestemt.

Studier som relaterer sklerostinnivåer til CV-dødelighet hos dialysepasienter er inkonsekvente. Studier på nyretransplanterte pasienter mangler.

MÅL. Etterforskerne vil studere forholdet mellom de nye osteocytt-avledede biomarkørene for bensykdom, FGF23 (og klotho) og sklerostin, med benhistologiske endringer og CV-hendelser ved baseline og ett år etter transplantasjon. Hvis en assosiasjon skal bli funnet, vil ytelsen til biomarkørene som prediktorer for CKD-MBD bli bestemt. Ikke-kontrast-CT vil tillate oss å validere Adragão-skåre i en populasjon av nyretransplantasjoner, da denne skåren kun er validert for dialysepasienter. Vi vil studere mulige sammenhenger mellom koronarforkalkningsskåre og demografiske egenskaper hos pasienter; laboratorienivåer av FGF23, klotho, esclerostin, PTH, kalsium, fosfor, kalsium x fosfor, magnesium, LDL-kolesterol og albumin (både ved T0 og T1), beinomsetning, mineralisering og volum (både ved T0 og T1), og DXA-resultater etter 1 år. Fra disse funnene vil vi prøve å oppdage potensielle nye risikofaktorer for vaskulære forkalkninger hos nyretransplanterte pasienter og potensielle patofysiologiske mekanismer for dette fenomenet.

METODER. Prospektiv kohortstudie av et praktisk, påfølgende utvalg av de novo nyretransplanterte pasienter.

Ved rekruttering vil det bli samlet inn data om etiologi av CKD, tilstedeværelse av diabetes, hypertensjon, hyperparatyreoidisme, hepatittvirus, eggløsningsstatus for kvinner (menopause eller ikke), aktiv pre-transplantasjonsmedisin (med vekt på vitamin D-analoger, kalsimimetika og fosfat). bindemidler), ekkokardiografi (M-modus og 2D), Teresa Adragão-score av vaskulære forkalkninger (røntgenbilder av hender og bekken), HLA-fenotype og feiltilpasninger, donordata (alder, kjønn, dødsårsak), kald iskemi-tid.

Pasientene vil bli fulgt opp i 1 år, hvor data vil bli registrert om immunsuppressive regimer (kumulative doser), CV-hendelser (hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, arytmi), frakturer, avstøtningsepisoder, tap av transplantat (og dets årsak), og død (CV [fatalt hjerteinfarkt, plutselig død og dødelig kongestiv hjertesvikt], infeksjon, malignitet eller annet). Ved slutten av oppfølgingen vil det bli utført ekkokardiogram (M-modus og 2D) og skåring av vaskulære forkalkninger.

Serumkreatinin, urea, ionogram, urinsyre, kalsium, fosfor, magnesium og benalkalisk fosfatase vil bli vurdert ved bruk av standardmetoder. PTH vil bli målt ved immuno-kjemiluminescens ved bruk av en andre generasjons analyse (Immulite 2000; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angels, CA). Vitamin D [25(OH)D og 1,25(OH)2D] vil bli målt med radioimmunoassay levert av IDS (Boldon, Storbritannia).

To benbiopsier foreslås til hver pasient (rett før nyretransplantasjonsprosedyren, allerede i generell anestesi, og ca. 12 måneder etter transplantasjon, med lokalbedøvelse). Benbiopsier vil bli laget ved hjelp av en 7G trokar (Osteobell T), ved manuell punktering. Etter bearbeiding av beinfragmentet (fiksering, dehydrering og metylmetakrylatimpregnering), vil rutinefarging bli brukt: von Kossa, Goldner trikrom, sur fosfatase (selektiv farging av osteoklaster) og Perls. Kortikalt bein vil bli evaluert separat fra trabekulært bein. Kortikalt benvolum og kortikal tykkelse vil bli målt. Benbiopsier vil bli beskrevet for: beinremodellering og grad av cellulær aktivering (spesifikk poengsum); effektiviteten av mineralisering; kvantifisering av mulige metallforekomster. For å evaluere hastigheten på beindannelse og hastigheten på mineralavsetningen, vil pasienten bli foreskrevet tetracyklinhydroklorid, 500 mg, 12/12 timer i tre dager, én måned og én uke før den andre benbiopsien eller, i tilfelle levende donortransplantasjon, før 1. og 2. beinbiopsi.

På samme tidspunkt for benbiopsiene [på dag 0 (pre-transplantasjon) og nesten ved måned 12] vil serumnivåer av FGF23, og dens kofaktor Klotho, og sklerostin bli målt i immunologilaboratoriet på sykehuset vårt, ifølge produsentens instruksjoner. C-terminal FGF23 vil bli målt ved sandwich ELISA (Immunotopics, San Clement, CA). Alfa-klotho vil bli målt med ELISA (IBL America, MN, USA). Sclerostin vil bli vurdert av TECO Sclerostin EIA kit, som er en 96-brønners immunfangst ELISA (Sissach, Sveits).

Sammenligninger mellom benbiopsier før og etter transplantasjon vil bli vurdert ved paret t-test (hvis man sammenligner skårer) eller ved paret McNemars test (etter å bytte skår til kategoriske variabler). Multivariabel analyse justert for alder, kjønn, diabetes, immunsuppressive regimer og/eller dets kumulative doser, og nyrefunksjon vil bli utført for å identifisere uavhengige risikofaktorer for sykdomstype og alvorlighetsgrad. Hos kvinner vil overgangsalderen betraktes som en effektmodifikator av benvolumet.

Sammenligninger mellom FGF23, Klotho og sklerostin før og etter transplantasjon vil bli gjort ved paret t-test, forutsatt normal fordeling. Assosiasjoner mellom FGF23-, Klotho- og sklerostinnivåer med demografiske data og biokjemiske parametere i de to tidspunktene vil også bli tilgjengelig med t-test, med Pearson-test og lineær regresjon, når det er aktuelt. En multivariabel analyse vil bli utført for å kontrollere konfoundere (alder, kjønn, diabetes, PTH, nyrefunksjon, immunsuppressive regimer). Assosiasjoner mellom FGF23, Klotho og sklerostin med beinomsetning, mineralisering og volum vil bli utforsket med regresjonsmodeller. De potensielle effektene av FGF23 eller sklerostin med CV-helse vil bli utforsket ved hjelp av regresjonsmodeller.

vi foreslår å studere også vaskulære forkalkninger hos nyrepasienter etter transplantasjon. For dette vil vi evaluere vaskulære forkalkninger ved to forskjellige metoder:

• Vanlig røntgen av bekkenet og hendene for evaluering av vaskulære forkalkninger gjennom Teresa Adragão score på dag 0 og nesten ved 12 måneder.
• Ikke-kontrast-CT i en teknikk med lav strålingseksponering, kvantifisert ved bruk av Agatston-metoden(26), utført nesten 15 måneder etter nyretransplantasjonen.