Csont- és szív- és érrendszeri betegségek veseátültetés után

HÁTTÉR. A krónikus vesebetegség (CKD) emberek millióit érinti világszerte. A kardiovaszkuláris (CV) események a CKD-s betegek halálozási kockázatának több mint 50%-át okozzák, és a relatív többlethalálozás a fiatalabb, 45 év alatti betegeknél figyelhető meg. A csökkent veseműködés a biokémiai paraméterek (kalcium-, foszfor-, PTH- és D-vitamin-szint) megváltozásához és az ásványianyag-anyagcsere zavarához vezetett, ami különböző csontrendellenességekhez vezet (a csontforgalommal, mineralizációval és térfogattal kapcsolatos), és mindezek extra- csontváz meszesedések. A CKD bármely szakaszában a csontbetegségek a CV-morbiditással járnak. A csont és az erek közötti átbeszélés egy szisztémás szindrómát képez, amelyet CKD-ásványi és csontrendszeri rendellenességként (CKD-MBD) ismernek, és amelyről úgy gondolják, hogy az egyik fő nem hagyományos kockázati tényező a betegségben megfigyelt rendkívül magas halálozási arányban. .

A CKD-MBD-t négy fő szövettani csoportba sorolják (a forgalom, a mineralizáció és a térfogat tekintetében): hyperparathyroid csontbetegség (magas turnover betegség, normál mineralizációval és változó térfogattal); adinamikus csontbetegség (alacsony turnover betegség, normál mineralizációval és csökkent csonttérfogattal); osteomalacia (alacsony turnover betegség, csökkent mineralizációval és normál vagy nagy csonttérfogattal); és vegyes vese osteodystrophia (csökkent mineralizáció fokozott csontképződéssel vagy anélkül).

A vesetranszplantáció a választott kezelés a kialakult 5. stádiumú CKD esetén. Még az urémia korrekciója mellett is gyakori a transzplantáció utáni MBD, és tükrözi a már meglévő CKD-MBD-t, a transzplantáció utáni veseműködési zavar hatásait, valamint az immunszuppresszió hatásait és következményeit. A CKD-MBD-ben átültetett betegek életminősége csökkent, és orvosi segítségre van szükségük csontfájdalmak, törések és CV események miatt. Valójában a szív- és érrendszeri betegségek továbbra is a vezető halálokok maradnak a veseátültetés után, ami még mindig megkétszerezi az általános népesség kockázatát.

A CKD-vel összefüggő csontbetegség diagnózisának arany standardja a csontbiopszia, amely egy drága és invazív eljárás. A csontbetegség non-invazív markerei jelenleg nem rendelkeznek kellő specifitással és érzékenységgel ahhoz, hogy lehetővé tegyék a vese osteodystrophia differenciáldiagnózisát. Új biomarkerekre van szükség, és az oszteocita eredetű faktorok, mint az FGF23 és a sclerostin, ígéretes válaszok.

Az FGF23 foszfaturhormonként, a D-vitamin szuppresszoraként működik, és némi nem konszenzusos hatással van a mellékpajzsmirigyhormonra (PTH). Az FGF23-nak van egy specifikus receptora, de funkcióinak többségéhez kofaktorra, a klotho fehérjére van szüksége. A CKD szérum klotho szintje alacsony, ami befolyásolja az FGF23 aktivitással szembeni rezisztenciát. Még nem teljesen érthető, hogy mi történik az átültetett betegekben; egyes tanulmányok az endothel diszfunkcióra és a szív- és érrendszeri betegségekre mutattak rá, amelyeket ezek a tényezők közvetítenek a transzplantációs környezetben. Emellett a graft elvesztése és mortalitása összefüggésbe hozható az FGF23 magas szérumszintjével és a csontsűrűség csökkenésével, de kapcsolatuk a szövettani csontbetegséggel nem ismert.

A sclerostin az oszteocitákban található SOST gén glikoprotein terméke, és a csontanyagcsere negatív szabályozójaként működik. Különböző megfigyelések kimutatták, hogy a CKD-s betegek magas szérum szklerosztinszinttel rendelkeznek, így potenciális szerepe van a vese osteodystrophiában. A szérum sclerostin szintje és a csontforgalom hisztomorfometriai paraméterei, az osteoblastok száma és funkciója közötti összefüggés még nem ismert vesetranszplantált betegekben. A magas szklerosztinszintnek a szív- és érrendszeri betegségekre és a mortalitásra gyakorolt ​​hatását még nem határozták meg.

A dializált betegek szklerosztinszintjét a szív- és érrendszeri halálozással összefüggésbe hozható vizsgálatok ellentmondásosak. Hiányoznak a veseátültetett betegeken végzett vizsgálatok.

CÉLOK. A kutatók a csontbetegség új oszteocita eredetű biomarkerei, az FGF23 (és a klotho) és a sclerostin kapcsolatát vizsgálják a csontszövettani változásokkal és a CV eseményekkel a kiinduláskor és egy évvel a transzplantáció után. Ha összefüggést találunk, a biomarkerek teljesítményét a CKD-MBD előrejelzőjeként határozzuk meg. A nem kontrasztos CT lehetővé teszi az Adragão-pontszám érvényesítését a vesetranszplantált populációban, mivel ez a pontszám csak a dializált betegek esetében érvényes. Megvizsgáljuk a koszorúér meszesedés pontszáma és a betegek demográfiai jellemzői közötti lehetséges összefüggéseket; az FGF23, a klotho, az eszklerosztin, a PTH, a kalcium, a foszfor, a kalcium x foszfor, a magnézium, az LDL-koleszterol és az albumin laboratóriumi szintjei (mind T0-nál és T1-nél), csontforgalom, mineralizáció és térfogat (T0-nál és T1-nél egyaránt), és DXA eredmények 1 éves korban. Ezekből az eredményekből megpróbáljuk feltárni a vesetranszplantált betegek vaszkuláris meszesedésének lehetséges új kockázati tényezőit és a jelenség lehetséges patofiziológiai mechanizmusait.

MÓD. De novo vesetranszplantált betegek kényelmes, egymást követő mintájának prospektív kohorsz vizsgálata.

A felvételkor adatokat gyűjtenek a krónikus vesebetegség etiológiájáról, a cukorbetegségről, a magas vérnyomásról, a hyperparathyreosis jelenlétéről, a hepatitis vírusról, a nők ovulációs állapotáról (menopauza vagy sem), a transzplantáció előtti aktív gyógyszeres kezelésről (hangsúlyosan a D-vitamin-analógokra, kalcimimetikumokra és foszfátokra) kötőanyagok), echokardiográfia (M mód és 2D), Teresa Adragão érmeszesedések pontszáma (kéz és medence röntgen), HLA fenotípus és eltérések, donoradatok (életkor, nem, halálozási ok), hideg ischaemia ideje.

A betegeket 1 évig követik nyomon, ezalatt adatokat rögzítenek az immunszuppresszív kezelésekről (halmozott dózisok), a CV eseményekről (miokardiális infarktus, pangásos szívelégtelenség, aritmia), törésekről, kilökődési epizódokról, graftvesztésről (és annak okáról), és halál (CV [halálos szívinfarktus, hirtelen halál és végzetes pangásos szívelégtelenség], fertőzés, rosszindulatú daganat vagy egyéb). Az utánkövetés végén echokardiogramot (M mód és 2D) és az érmeszesedések pontozását végezzük.

A szérum kreatinin-, karbamid-, ionogram-, húgysav-, kalcium-, foszfor-, magnézium- és csont-alkalikus foszfatázt standard módszerekkel kell értékelni. A PTH-t immuno-kemilumineszcenciával mérjük egy második generációs vizsgálati módszerrel (Immulite 2000; Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angels, CA). A D-vitamint [25(OH)D és 1,25(OH)2D] az IDS (Boldon, Egyesült Királyság) által biztosított radioimmunoassay segítségével mérik.

Minden betegnek két csontbiopsziát javasolnak (közvetlenül a veseátültetés előtt, már általános érzéstelenítésben, és kb. 12 hónappal a transzplantáció után, helyi érzéstelenítésben). A csontbiopsziát 7G trokár (Osteobell T) segítségével készítik kézi szúrással. A csontdarab feldolgozása (rögzítés, dehidratálás és metil-metakrilát impregnálás) után rutinfestést alkalmazunk: von Kossa, Goldner trikróm, savas foszfatáz (oszteoklasztok szelektív festése) és Perls. A kérgi csontot a trabekuláris csonttól elkülönítve értékeljük. Mérni kell a kérgi csont térfogatát és vastagságát. A csontbiopsziákat a következőkre vonatkozóan írjuk le: csont-remodelling és a sejtaktiváció mértéke (specifikus pontszám); a mineralizáció hatékonysága; lehetséges fémlerakódások számszerűsítése. A csontképződés és az ásványianyag-lerakódás mértékének értékelése érdekében a betegnek tetraciklin-hidrokloridot írnak fel, 500 mg, 12/12 órán keresztül három napig, egy hónappal és egy héttel a 2. csontbiopszia előtt, vagy élő esetén. donortranszplantáció, az 1. és 2. csontbiopszia előtt.

A csontbiopsziával egy időben [a 0. napon (transzplantáció előtt) és közel a 12. hónapban] megmérik az FGF23, valamint kofaktora Klotho, valamint a sclerostin szérumszintjét kórházunk immunológiai laborjában. a gyártó utasításait. A C-terminális FGF23-at szendvics ELISA-val mérjük (Immunotopics, San Clement, CA). Az Alfa-klotho mérése ELISA-val történik (IBL America, MN, USA). A sclerostint a TECO Sclerostin EIA kittel fogják értékelni, amely egy 96 lyukú immun-capture ELISA (Sissach, Svájc).

A transzplantáció előtti és utáni csontbiopsziák összehasonlítását páros t-teszttel (ha a pontszámokat hasonlítják össze) vagy páros McNemar-teszttel (a pontszámok kategorikus változókra történő átállítása után) értékelik. Az életkorhoz, nemhez, cukorbetegséghez, immunszuppresszív kezelésekhez és/vagy annak kumulatív dózisaihoz, valamint a vesefunkcióhoz igazított többváltozós elemzést végeznek a betegség típusának és súlyosságának független kockázati tényezőinek azonosítása érdekében. Nőknél a menopauza a csonttérfogat hatásmódosítója.

Az FGF23, a Klotho és a sclerostin transzplantáció előtti és utáni összehasonlítása páros t-teszttel történik, normál eloszlást feltételezve. Az FGF23, a Klotho és a sclerostin szintek közötti összefüggések demográfiai adatokkal és biokémiai paraméterekkel a két időpontban szintén elérhetők t-teszttel, Pearson-teszttel és lineáris regresszióval, amikor csak lehetséges. Többváltozós elemzést végeznek a zavaró tényezők (életkor, nem, cukorbetegség, PTH, vesefunkció, immunszuppresszív kezelések) ellenőrzésére. Az FGF23, a Klotho és a sclerostin közötti összefüggéseket a csontforgalommal, mineralizációval és térfogattal regressziós modellekkel vizsgáljuk. Az FGF23 vagy a sclerostin CV egészségére gyakorolt ​​lehetséges hatásait regressziós modellek segítségével vizsgálják.

Javasoljuk a vaszkuláris meszesedés vizsgálatát is transzplantáció utáni vesebetegeknél. Ehhez két különböző módszerrel értékeljük a vaszkuláris meszesedést:

• A medence és a kéz egyszerű röntgenfelvétele a vaszkuláris meszesedések értékeléséhez Teresa Adragão pontszám alapján a 0. napon és majdnem a 12. hónapban.
• Nem kontrasztos CT alacsony sugárterhelésű technikával, Agatston-módszerrel (26) számszerűsítve, majdnem 15 hónappal a veseátültetés után.