Phase-II-Studie zu AZD9291 bei NSCLC im fortgeschrittenen Stadium mit nachgewiesenen EGFR- und T790M-Mutationen in Plasma-Ct-DNA (PLASMA)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Die Patienten müssen >= 21 Jahre alt sein.
3. Lokal fortgeschrittener/metastasierter NSCLC, der einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist
4. Dokumentation aktivierender EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
5. Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs: nach einer EGFR-TKI-Erstlinienbehandlung, aber keiner weiteren Behandlung ODER nach vorheriger Therapie mit einem EGFR-TKI und einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie. Bei allen Patienten muss bei der letzten Behandlung vor der Aufnahme in die Studie eine dokumentierte radiologische Progression vorliegen.
6. Der Patient kann bis zu zwei Therapielinien erhalten (einschließlich EGFR-TKI).
7. Die Plasmaprobe muss eine EGFR-Mutation aufweisen, von der bekannt ist, dass sie mit der EGFR-TKI-Empfindlichkeit assoziiert ist (Exon-19-Deletion, L858R). Bestätigung des T790M-Status durch zentrale Labortests anhand einer Plasmaprobe, die nach Bestätigung des Fortschreitens der Krankheit unter dem neuesten Behandlungsschema entnommen wurde.

8. Bei den Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

   • Hämoglobin >= 10,0 g/dl und keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor der Einreise
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Keine Anzeichen für MDS/AML im peripheren Blutausstrich
   • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3x109/L
   • Thrombozytenzahl >= 100 x 109/L
   • Gesamtbilirubin <= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es <= 5x ULN sein
   • Serumkreatinin <= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • ECOG-Leistungsstatus 0-2
9. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von >= 12 Wochen haben.

10. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder sie müssen nachweislich ein nicht gebärfähiges Potenzial haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Vorführung:

    • Postmenopausal ist definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
    • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal eingestuft, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und LH- und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur
11. Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden (siehe Einschränkungen, Abschnitt 5.1).
12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
13. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie ( MRT) und das für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort)
2. Behandlung mit einem EGFR-TKI innerhalb von 8 Tagen nach Studieneintritt; jegliche zytotoxische Chemotherapie oder andere Krebsmedikamente innerhalb von 21 Tagen nach Studieneintritt
3. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs
4. Vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor
5. Vorherige Behandlung mit AZD9291 (oder EGFR-TKIs der 3. Generation)
6. Patienten mit zweitem Primärkrebs, ausgenommen: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden und seit >= 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten
7. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen
8. Zur Behandlung von Knochenmetastasen kann der Patient Bisphosphonate erhalten.
9. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung über dem Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) liegen, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit einer früheren Platintherapie Grad 2.
10. Instabile Rückenmarkskompression/Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
12. Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Einnahme vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung abzubrechen), von denen bekannt ist, dass sie wirksame Inhibitoren von CYP3A4 (mindestens eine Woche vorher) und starke Induktoren von CYP3A4 (mindestens drei Wochen vorher) sind ( Anhang A). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln und/oder die Einnahme von Lebensmitteln mit bekanntermaßen induzierenden/hemmenden Wirkungen auf CYP3A4 zu vermeiden.
13. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
14. Vorgeschichte von ILD, medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder jegliche Anzeichen einer klinisch aktiven ILD

15. Eines der folgenden Herzkriterien:

    1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc nach Fredericias Formel) > 470 ms
    2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder bekannte Begleitmedikation um das QT-Intervall zu verlängern
16. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Absorption von AZD9291 ausschließen würden
17. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen AZD9291 (oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD9291) oder einen der Hilfsstoffe dieser Wirkstoffe
18. Männer und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder bei denen vor Studienbeginn ein positiver Schwangerschaftstest im Serum vorliegt
19. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
20. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
21. Vollbluttransfusion ohne Leukozytenmangel innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Genprobenentnahme.