Estudo de Fase II de AZD9291 em NSCLC em estágio avançado com mutações EGFR e T790M detectadas no Ct-DNA plasmático (PLASMA)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Os pacientes devem ter >= 21 anos de idade.
3. NSCLC localmente avançado/metastático não passível de cirurgia curativa ou radioterapia
4. Documentação de mutações de ativação de EGFR (exon 19 deleções ou mutações de substituição de exon 21 L858R) no momento do diagnóstico inicial
5. Documentação radiológica da progressão da doença: após o tratamento de 1ª linha com EGFR TKI, mas que não recebeu tratamento adicional OU após terapia anterior com um EGFR TKI e uma quimioterapia dupla à base de platina. Todos os pacientes devem ter progressão radiológica documentada no último tratamento administrado antes da inclusão no estudo.
6. O paciente pode receber até duas linhas de terapias (incluindo EGFR TKI).
7. A amostra de plasma deve abrigar uma mutação de EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade de EGFR TKI (exon 19 deletion, L858R). Confirmação do status de T790M por teste de laboratório central de uma amostra de plasma coletada após a confirmação da progressão da doença no regime de tratamento mais recente.

8. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina >= 10,0 g/dL e sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Sem características sugestivas de MDS/AML no esfregaço de sangue periférico
   • Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L
   • Contagem de plaquetas >= 100 x 109/L
   • Bilirrubina total <= 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser <= 5x LSN
   • Creatinina sérica <= 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN)
   • Status de desempenho ECOG 0-2
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 12 semanas.

10. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

    • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
    • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
11. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ver Restrições, Seção 5.1)
12. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
13. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como >= 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto >= 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética ( MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
2. Tratamento com um EGFR-TKI dentro de 8 dias após a entrada no estudo; qualquer quimioterapia citotóxica ou outras drogas anticancerígenas dentro de 21 dias após a entrada no estudo
3. Tratamento com um medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto
4. Tratamento prévio com um inibidor de checkpoint imunológico
5. Tratamento anterior com AZD9291 (ou EGFR TKIs de 3ª geração)
6. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos
7. Tratamento radioterápico em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação em 4 semanas
8. O paciente pode receber bisfosfonatos para o tratamento de metástases ósseas.
9. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.
10. Compressão da medula espinhal instável/metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e que não requeiram esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
11. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
12. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes inibidores do CYP3A4 (pelo menos 1 semana antes) e potentes indutores do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes) ( Apêndice A). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores/inibitórios conhecidos no CYP3A4.
13. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
14. História médica anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa

15. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fredericia) > 470 mseg
    2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida prolongar o intervalo QT
16. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD9291
17. História de hipersensibilidade ao AZD9291 (ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao AZD9291) ou a qualquer excipiente desses agentes
18. Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo antes da entrada no estudo
19. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
20. Transplante de medula óssea alogênico prévio.
21. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genética.