Estudio de fase II de AZD9291 en NSCLC en etapa avanzada con mutaciones EGFR y T790M detectadas en plasma Ct-DNA (PLASMA)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Los pacientes deben tener >= 21 años de edad.
3. NSCLC localmente avanzado/metastásico no susceptible de cirugía curativa o radioterapia
4. Documentación de mutaciones activadoras de EGFR (deleciones del exón 19 o mutaciones de sustitución del exón 21 L858R) en el momento del diagnóstico inicial
5. Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad: después del tratamiento de primera línea con TKI del EGFR pero que no han recibido más tratamiento O después de una terapia previa con un TKI del EGFR y una quimioterapia doble basada en platino. Todos los pacientes deben tener progresión radiológica documentada en el último tratamiento administrado antes de inscribirse en el estudio.
6. El paciente puede recibir hasta dos líneas de terapias (incluido EGFR TKI).
7. La muestra de plasma debe albergar una mutación de EGFR que se sepa que está asociada con la sensibilidad a TKI de EGFR (deleción del exón 19, L858R). Confirmación del estado de T790M mediante pruebas de laboratorio central a partir de una muestra de plasma tomada después de la confirmación de la progresión de la enfermedad en el régimen de tratamiento más reciente.

8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   • Hemoglobina >= 10,0 g/dL y sin transfusiones de sangre en los 28 días previos al ingreso
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 109/L
   • Sin características sugestivas de MDS/AML en frotis de sangre periférica
   • Glóbulos blancos (WBC) > 3x109/L
   • Recuento de plaquetas >= 100 x 109/L
   • Bilirrubina total <= 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser <= 5x LSN
   • Creatinina sérica <= 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • Estado funcional ECOG 0-2
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 12 semanas.

10. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

    • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
    • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
11. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera (ver Restricciones, Sección 5.1)
12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
13. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como >= 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto >= 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética ( MRI) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
2. Tratamiento con un EGFR-TKI dentro de los 8 días posteriores al ingreso al estudio; cualquier quimioterapia citotóxica u otros medicamentos contra el cáncer dentro de los 21 días posteriores al ingreso al estudio
3. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto
4. Tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario
5. Tratamiento previo con AZD9291 (o TKI de EGFR de tercera generación)
6. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años
7. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas
8. El paciente puede recibir bisfosfonatos para el tratamiento de metástasis óseas.
9. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio con la excepción de alopecia y grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
10. Compresión inestable de la médula espinal/metástasis cerebrales a menos que sea asintomático, estable y que no requiera esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
12. Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4 (al menos 1 semana antes) e inductores potentes de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) ( Apéndice A). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores/inhibidores conocidos sobre CYP3A4.
13. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
14. Historial médico anterior de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa

15. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fredericia) > 470 ms
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT
16. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD9291
17. Antecedentes de hipersensibilidad a AZD9291 (o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD9291) o cualquier excipiente de estos agentes
18. Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no usan un método anticonceptivo eficaz y mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva antes de ingresar al estudio
19. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
20. Trasplante alogénico previo de médula ósea.
21. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.