Étude de phase II de l'AZD9291 dans le NSCLC de stade avancé avec mutations EGFR et T790M détectées dans l'ADN-Ct plasmatique (PLASMA)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Les patients doivent être >= 21 ans.
3. CBNPC localement avancé/métastatique ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie
4. Documentation des mutations activatrices de l'EGFR (délétions de l'exon 19 ou mutations de substitution de l'exon 21 L858R) au moment du diagnostic initial
5. Documentation radiologique de la progression de la maladie : suite à un traitement par EGFR TKI de 1ère ligne mais n'ayant pas reçu de traitement ultérieur OU suite à un traitement antérieur par un EGFR TKI et une double chimiothérapie à base de platine. Tous les patients doivent avoir une progression radiologique documentée lors du dernier traitement administré avant de s'inscrire à l'étude.
6. Le patient peut recevoir jusqu'à deux lignes de thérapies (y compris l'EGFR TKI).
7. L'échantillon de plasma doit héberger une mutation EGFR connue pour être associée à la sensibilité de l'EGFR TKI (délétion de l'exon 19, L858R). Confirmation du statut T790M par des tests de laboratoire central à partir d'un échantillon de plasma prélevé après confirmation de la progression de la maladie avec le schéma thérapeutique le plus récent.

8. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   • Hémoglobine> = 10,0 g / dL et aucune transfusion sanguine dans les 28 jours précédant l'entrée
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Aucun élément évocateur de SMD/LAM sur le frottis sanguin périphérique
   • Globules blancs (WBC) > 3x109/L
   • Numération plaquettaire >= 100 x 109/L
   • Bilirubine totale <= 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être <= 5x LSN
   • Créatinine sérique <= 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
   • Statut de performance ECOG 0-2
9. Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 12 semaines.

10. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage:

    • Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la plage post-ménopausique pour l'établissement
    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
11. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (voir Restrictions, Section 5.1)
12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
13. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme >= 10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court >= 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique ( IRM) et qui convient à des mesures répétées précises

Critère d'exclusion:

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
2. Traitement avec un EGFR-TKI dans les 8 jours suivant l'entrée à l'étude ; toute chimiothérapie cytotoxique ou tout autre médicament anticancéreux dans les 21 jours suivant l'entrée à l'étude
3. Traitement avec un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire
5. Traitement antérieur avec AZD9291 (ou ITK EGFR de 3e génération)
6. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis >= 5 ans
7. Traitement de radiothérapie à plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines
8. Le patient peut recevoir des bisphosphonates pour le traitement des métastases osseuses.
9. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et du grade 2, neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure.
10. Compression instable de la moelle épinière/métastases cérébrales, sauf si asymptomatique, stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
12. Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (au moins 1 semaine avant) et de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant) ( Annexe A). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs/inhibiteurs connus sur le CYP3A4.
13. Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
14. Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de PID cliniquement active

15. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fredericia) > 470 msec
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré)
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
16. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD9291
17. Antécédents d'hypersensibilité à l'AZD9291 (ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD9291) ou à l'un des excipients de ces agents
18. Hommes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception et femmes enceintes ou qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif avant l'entrée à l'étude
19. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
20. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
21. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.